壹、前言

隨著實證醫學被國際醫界所重視與接受的同時，使得醫療決策需要依靠科學證據這樣一個概念愈來愈明確。過往的實證醫學是建立在醫師個人臨床工作經驗的累積，而現今的實證醫學則是強調善用科學研究結果所獲取之證據，將這些更準確、更有效、更安全的新證據應用於臨床工作中，以提升病患照護品質。

本文以Lindor K.發表於新英格蘭醫學期刊之個案經修飾後1，套用實證醫學在臨床執行上的五項步驟進行演練2,3，藉此學習尋找和運用嚴謹的醫學證據，探討以ursodeoxycholic acid(以下簡稱UDCA)治療原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis；以下簡稱PBC)對病患是否有益。

貳、臨床情境

張女士今年55歲，最近一年常感到疲倦及皮膚癢。數個月之前主治醫師告訴她肝功能檢測結果出現異常，而且之後的追蹤檢查發現肝功能指數持續上升，血清學檢測抗粒線體抗體(anti-mitochondrial antibody)和抗核抗體(anti-nuclear antibody)皆呈陽性反應，病患疲倦及皮膚搔癢的症狀持續加劇，但是沒有黃疸的徵狀，病患也沒有B型或C型肝炎，身體檢查和肝膽超音波檢查都沒有發現異常。經肝臟切片檢查結果診斷為第一期PBC，目前以UDCA治療中。由於病患擔心疾病狀況若持續惡化會危及生命，因此病患至諮詢櫃檯向藥師詢問藥品使用方法的同時，也向諮詢藥師提出「接受UDCA治療是否可以降低死亡風險」之疑慮。

參、實證醫學之執行

實證醫學之執行分成以下五個步驟(5A)2：1.問問題(Asking)：提出一個可以回答的臨床問題。2.找資料(Accessing)：搜尋最佳文獻證據。3.文獻評讀(Apprasing)：評讀文獻的效度、重要性、可應用性。4.臨床應用(Applying)：必須整合最佳實證、臨床經驗、病患狀況與價值觀等三大層面。5.評估成果(Assessing)：自我評估執行以上四個步驟的效率。以下逐步詳述執行過程：

一、步驟1：問問題

實證醫學的第個一步驟就是將個案的臨床問題以PICO(P：Patient；I：Intervention；C：Comparison；O：Outcome)的架構提問，最後再用一句話寫出主要的臨床問題。本案例之臨床問題是：「接受UDCA治療是否可以降低死亡風險」，由於PBC的治療方式除了藥物之外，也可以進行肝移植治療，因此我們一併提出另外一個前景性問題(foreground question)：「接受UDCA治療是否可以降低肝移植風險」(表一)，這兩個臨床問題同屬於「治療性」問題。經過上述有系統有組織的剖析臨床問題，可以提高下一步資料搜尋的效率。

二、步驟2：找資料

以個人密碼簽入本院圖書館的實證醫學資料庫4，本院實證醫學資料庫種類包含EBM Reviews、First Consult、Cochrane Library、InfoPOEMs、UpToDate等15種，其中實證醫學評論資料庫(EBMR)已經涵蓋實證醫學主要的幾個資料庫，包括考科藍系統文獻回顧資料庫(Cochrane Database of Systematic Reviews, CDSR)、美國內科醫師學會雜誌俱樂部(ACP Journal Club)、療效文獻回顧摘要資料庫(Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, DARE)、考科藍臨床試驗註冊目錄(Cochrane Controlled Trials Register, CCTR)、考科藍方法學註冊目錄(Cochrane Methodology Register, CMR)、健康科技評估(Health Technology Assessment, HTA)、(英國)國家醫療衛生服務機構經濟評估資料庫(National Health Services Economic Evaluation Database, NHSEED)，因此我們選擇先進入EBMR資料庫進行文獻搜尋，若搜尋不到相關主題，我們再從其他實證醫學資料庫或原始資料庫(例如：Medline)進行搜尋。

我們依據表一所列之提問表來設定關鍵字，搜尋的關鍵詞與布林邏輯如表二所示，搜尋限制：English langue、Humans、Systemic Reviews，設定最新的出版年代2007-2008，檢索結果共有71篇文章(表三)，我們點選以積分將文章進行排序，其中有兩篇文章的積分是五顆星，也就是說這兩篇文章是最符合我們所要搜尋的結果5,6，最後我們選擇一篇與病人問題相同，出自ACP Journal Club(由美國醫師學會出版，每二個月由超過100種核心期刊中評讀出重要新的研究，並加以整理及摘述)之治療型全文文章做為主要的評讀文獻5，此篇文獻參考來源是2007年由Gong Y. 等人所發表的「數篇隨機臨床試驗」系統回顧(systematic review)與統合分析(meta-analysis)研究更新版7。

三、步驟3：文獻評讀

我們從文章的可信度(validity)、重要性/影響力(importance/impact)、臨床可應用性(applicability)等三方面進行文獻評讀。

(一)、可信度

從方法學可知本篇文章是由15篇結果均類似的隨機控制試驗所組成(總樣本數1419人)之系統性回顧合併統合分析之文獻，文獻的選入和排除條件、治療比較方法、主要和次要結果的定義都很明確，每項試驗均採行隨機分派(randomization)、分組隱匿(allocation concealment)和盲法(blinding)，以卡方檢定考驗不同原始研究文獻之間的異質性(heterogeneity)，結果顯示未達統計上顯著差異(P=0.57)。UDCA劑量範圍每天每公斤體重7.7-15.5毫克(中位數10毫克)，試驗追蹤期3-92個月(中位數24個月)。這15個試驗中，有9個試驗被認為研究設計具有高偏差(high bias)風險7，故評估此文獻證據等級應8屬於1-。

(二)、重要性/影響力

我們以UDCA治療PBC是否可以降低病患死亡率為例，從相對危險性降低度來看治療效果(表四)，治療組相對於控制組風險比率相對降低3%，95%信賴區間介於33%-42%，未達統計意義。從益一需治數來看臨床意義(表五)，假設1000位PBC患者接受安慰劑或未接受UDCA治療，則治療24個月後會有66位病患死亡，若1,000位PBC患者都接受UDCA治療，則治療24個月後會有64位病患死亡，故接受UDCA治療，每治療1,000位PBC患者可避免其中2位死亡，換言之，每治療500位PBC病患可避免其中1人死亡，但是我們無法事先得知是哪一位患者可能獲益。

(三)、臨床可應用性

我們所獲取的實證文獻5與本案例的疾病(PBC)、治療藥物(UDCA)和欲觀察的終點目標(死亡率或肝移植率)是一致的，雖然本篇文獻作者未將所有納入試驗病患的平均年齡和性別分佈作一歸納，但是我們知道PBC是好發於中年女性9，患病之女男比率約9：1，這和本案例的背景資料是相符的。此外我們評估此實證文獻等級屬於1-，臨床建議等級則屬於A級8，因此我們可以將此文獻的結論應用在個案身上。

四、步驟4：臨床應用

由於我們所查到的最新實證文獻顯示「服用UDCA並不會降低PBC病患之死亡率或肝移植率」，但是我們還是要對病患據實以告，雖然告知病患研究的結果，解除了病患心中的治療疑惑，但是我們仍舊會擔心因此影響病患服藥的順從性，所以必須再主動告知病患UDCA是美國藥物食品檢驗局目前核准治療PBC的唯一藥物10，雖然有其它藥物可以取代，例如colchicine、methotrexate、prednisolone、cyclosporine等，但是這些藥物的療效有限且副作用相對也比UDCA嚴重，若是您因此放棄服用醫師處方的藥物，反而對延緩或阻止疾病的進展一點幫助都沒有。此外臨床試驗中納入了多項研究時間小於或等於2年的隨機控制試驗，而且有9項隨機控制試驗的UDCA劑量過低(常規劑量：12-15毫克/公斤/天)7，因此UDCA在PBC治療上的角色可能需要進一步的研究來證實。如果您對PBC的治療還有任何的疑慮，建議您在回診時應主動提出與您的主治醫師討論。最後病患在離開諮詢櫃檯前也答應遵照醫師的指示按時服藥，並允諾再與主治醫師討論自己的病情。

五、步驟5：評估成果

執行實證醫學的最後一步就是自我評估以上四個步驟的表現與施行效率(表六)11，同時要思考如何克服執行過程中所遭遇的困難，藉由反覆的執行與自我評估，不斷修正執行技巧，以提高自我的臨床技能和水準，下次便能更迅速地找到解決臨床問題的最佳方案。

肆、結語

本文旨在透過情境案例進行臨床實證演練，因此對PBC之診斷、病因病理學、藥物治療等並未作深入說明。期望透過本文之介紹可以自學如何獲取現有最好科學研究證據的途徑，實務上再結合醫療人員的經驗及病患的期望，在不須花費很多時間的前提下，快速地作出最佳的臨床決策，以提供病患最優的照護品質。

參考資料：

1. Lindor K. Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2007; 357(15): 1524-9.

2. 基隆長庚實證醫學中心。參考網址：http://ebm.twbbs.org/bin/view/EBM/ WebHome。擷取日期在2008年2月20日。

3. 國家衛生研究院實證臨床指引平台。參考網址：http://ebpg.nhri.org.tw/。擷取日期在2008年2月20日。

4. 高雄長庚醫院圖書館實證醫學資料庫。參考網址：http://shklib.cgmh.org. tw/EBMRdatabase.htm。擷取日期在2008年2月25日。

5. Ursodeoxycholic acid does not reduce risk for mortality or liver transplantation in primary biliary cirrhosis. [Therapeutics] ACP Journal Club 2008; 148(1): p17.

6. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis (Structured abstract). [Miscellaneous] Database of Abstracts of Reviews of Effects. Issue 1, 2008. [no page #]

7. Gong Y, Huang Z, Christensen E, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for patients with primary biliary cirrhosis: an updated systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials using Bayesian approach as sensitivity analyses. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1799-807.

8. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001; 323; 334-6.

9. Shi J, Wu C, Lin Y, et al. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1529-38.

10. Kaplan MM, Gershwin ME. Medical progress: Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353(12): 1261-73.

11. 高雄長庚實證醫學中心。參考網址：http://shkwww.cgmh.org.tw/intr/ c86100/cgmhtest/EBM/TOTALEBM.htm。擷取日期在2008年2月27日。

表一 病患臨床問題提問表

問題類型	▓治療性 □診斷性 □預後性 □併發症
Patient/or Problem (描述病患和病徵)	55歲女性/原發性膽汁性肝硬化
Intervention/or Exposure (描述治療藥物、診斷工具、或曝露因子等)	Ursodeoxycholic acid (UDCA)
Comparison (對上述的介入方法是否有其他的選擇，例如不同的藥物或安慰劑或手術等)	安慰劑或未接受治療
Outcome (對病患有意義的臨床結果)	降低死亡率或肝移植率
One-sentenced question (用一句話寫出主要的問題)	55歲女性罹患原發性膽汁性肝硬化接受UDCA治療是否可以降低死亡率或肝移植率

表二 搜尋策略設計表3

		原始關鍵字		同義字
P	(	Primary biliary cirrhosis	OR	PBC	)	AND
I	(	Ursodeoxycholic acid	OR	UDCA	)	AND
C	(	Placebo	OR	No intervention	)	AND
O	(	Mortality	OR	Liver transplantation	)

表三 檢索結果

資料庫種類	文章篇數
EBM Reviews
ACP Journal Club	1
CDSR	4
DARE	53
CCTR	9
NHSEED	4
總篇數	71

表四 治療組(UDCA)與控制組(安慰劑或未接受治療)治療效果之比較5,7

主要結果 (中位數24個月)	試驗數 (樣本數)	加權事件率		RRR∗ (95%CI†)	NNT‡
		治療組	控制組
死亡率	14(1391)	6.4%	6.6%	3% (33%-42%)	不具臨床意義
肝移植率	14(1391)	4.9%	5.9%	18% (26%-47%)	不具臨床意義
死亡率或肝移植率	15(1419)	12%	13%	8% (21%-29%)	不具臨床意義

∗ 相對危險性降低度(relative risk reduction, RRR)：治療組和控制組間產生的風險比率所降低的相對百分比，其計算方法為RRR = CER-EER/CER。

† 95%信賴區間(confidence interval, CI)：有95%的機率真值會落在此估計範圍內。

‡ 益一需治數(number needed to treat, NNT)：使一位病人達到治療組治療之有益結果所需治療的病患數目，其計算方法為NNT = 1/ARR。

表五 臨床效果之估計5,7

主要結果	EER∗	CER†	ARR‡	RRR (95%CI)	NNT
死亡率	45/699=6.4%	46/692=6.6%	6.6%-6.4%=0.2%	3% (33%-42%)	500
肝移植率	34/699=4.9%	41/692=5.9%	5.9%-4.9%=1.0%	18% (26%-47%)	100
死亡率或 肝移植率	83/713=11.6%	89/706=12.6%	12.6%-11.6%=1.0%	8% (21%-29%)	100

∗ 實驗組的發生(病)率(experimental event rate, EER)：實驗組病患發生研究所關心之結果的比率。

† 對照組的發生(病)率(control event rate, CER)：對照組病患發生研究所關心之結果的比率。

‡ 絕對風險差(absolute risk reduction, ARR)：實驗組和對照組產生不同結果比率之間的差異，其計算方法為ARR = CER-EER。

表六 自我評估11

步驟1：在提出臨床問題方面

☑1. 我有提出任何臨床問題嗎？

☑2. 我提出的問題結構是否完整？

☑3. 是否知道自己設定的問題類型？

步驟2：在搜尋最佳證據方面

☑1. 我知道在我的臨床領域中現有的最佳證據來源嗎？

☑2. 我是否擁有搜尋所需的軟硬體及獲得最佳證據的管道？

☑3. 我在搜尋方面變得更有效率嗎？

步驟3：在文獻評讀方面

☑1. 對我而言，應用研究證據之評讀指引變的更簡單嗎？

☑2. 我可以更正確、更有效率的使用一些審慎評估度量工具(如：NNT)？

步驟4：在整合證據與病患的價值觀方面

☑1. 我盡力將審慎評估之結果融入治療中嗎？