壹、前言

早產兒因為提早來到這個世界，身體很多部位都尚未發育健全，導致很多疾病的產生。其中的動脈導管閉鎖不全，特別常見於體重低的早產兒，嚴重的話會導致諸多併發症，如心衰竭、肺高壓、顱內出血等，而降低早產兒的存活機率。因此，動脈導管閉鎖不全的治療更是刻不容緩的議題。

貳、動脈導管閉鎖不全

一、致病原因及風險因子

所有胎兒在子宮時，皆由母體將氧氣、養分藉由血液循環經由胎盤帶給胎兒，同時也將自體循環產生的二氧化碳和廢物經由母體排出。此時胎兒體內由於沒有肺循環，來自母體的含氧血送回心臟時，會造成胎兒肺部的壓力升高，於是在主動脈和肺動脈之間產生一小段血管連接兩者，幫助血液進入主動脈再到全身組織，這一小段血管就叫做動脈導管。出生後，由於胎兒開始肺循環，肺部壓力下降的結果，這一小段連接的血管便逐漸閉合。正常足月產的胎兒，在出生後96小時內會自行閉合。因為某些原因，部分胎兒出現導管無法自行關閉或關閉了卻再次打開的情形。開放性動脈導管會造成主動脈的充氧血和肺動脈的缺氧血相混，因為兩者壓力差的關係，導致血液由高壓的主動脈經開放的導管流入肺動脈進入肺臟。嚴重時，導管的閉鎖不全會造成肺高壓及心臟衰竭。

動脈導管閉鎖不全(Patent Ductus Arteriosus，PDA)是一種很常發生在早產兒的心臟疾病，造成的原因有下列幾點：(1)體重越輕的早產胎兒發生率越高，體重＜1000g的發生率可高達80%。(2)呼吸窘迫症（Respiratory Distress Syndrome，RDS）：這也是早產兒常見的疾病之一。RDS導致的缺氧，也會增加開放性動脈導管的發生率，兩者常同時發生在早產兒身上。(3)液體輸注：導管剛開始並非緊密的閉合，因此過多的輸注液會增加導管持續打開的狀態。尤其是早產兒出生的前24小時必須限水，之後才慢慢增加輸液量。

另外，有先天性基因缺陷或是先天性心臟疾病的胎兒也是高危險群。出生在高緯度地區的胎兒推論因為空氣較稀薄，血氧濃度不足，也較容易發生開放性動脈導管的問題。

二、臨床表現

從病理生理學的角度，動脈導管關閉的重要關鍵取決於血氧分壓PaO2和前列腺素prostaglandins (E1 & E2)的平衡。胎兒一旦開始呼吸，增加的血氧濃度便有助於導管的閉合；反之，前列腺素則會造成血管的舒張。早產的胎兒由於妊娠週數的不足，導管對前列腺素等血管舒張物質的敏感度提高，增加閉合的難度；臨床上心雜音是最常見的症狀，間歇性或連續性的雜音都有可能觀察到；另外，因為動脈壓的下降，有些胎兒沒聽到心雜音卻觀察到低血壓的現象，臨床上稱這種現象為＂the silent PDA”；其他如跳躍性的脈搏、顯著的胸前心搏、心臟肥大及呼吸惡化、急促都是可能的臨床症狀。

三、診斷方法

目前最廣為使用的診斷是2-D超音波心臟動態攝影(Echocardiography)結合都普勒超音波(Doppler ultrasonography)。胸部X光也是醫師會參考的診斷之一，不過由於會受到其他肺部症狀，如：RDS的干擾，有時片子的結果反而不明顯。

四、治療方法

治療開放性動脈導管有以下幾種方法：(1)給予插管或儀器幫助呼吸 (ventilatory support) 以提高血氧濃度。(2)限制水分的輸注：過多的液體輸注會增加心臟和肺臟的負擔，使得導管更不容易閉合，此時水分攝取應控制在100-120ml/kg/day，若是有照光治療，則可增加為150ml/kg/day；也可以適時的給予furosemide利尿劑幫助水分攝取的控制。(3)增加Hct至40-50%：此可提升組織的氧氣供應，增加血氧含量幫助導管閉合。(4)藥物治療：indomethacin是最主要用於治療開放性動脈導管的藥物，利用其抑制前列腺素合成酶-COX的特性達到幫助導管閉合的目的。劑量使用如表一區分為三個階段。(5)手術：對於使用輔助治療和藥物皆失敗的案例，最終會以手術關閉動脈導管。

初始劑量皆為0.2mg/kg/dose，一個療程為三次劑量，間隔12-24小時可再重複給藥兩次；重複劑量則視胎兒初次用藥的年齡而定。另外還必須根據尿量評估，若urine output < 1ml/kg/hr，則給藥的間隔就得拉長。Indomethacin口服療效約13-20%，針劑則可高達90%。臨床上在給完第一個療程之後，仍有三成左右的機率導管仍保持開放狀態，建議可考慮重複使用2-3個療程。但也不是每位小病人都可以用indomethacin治療，由於indomethacin會影響腎臟功能，降低GFR & urine output，還會抑制血小板的凝血功能，導致胃腸道出血，因此，有些病人不適合使用，下列情形為禁忌症：(1)腎功能缺損(BUN >30mg/dl或serum Cr >1.8 mg/dl或是在過去八小時的urine output <0.6ml/kg/h)。(2)正在出血或血小板低下thrombocytopenia <60000/mm3。(3)腸壞死症狀的小朋友necrotizing enterocolitis (NEC)。(4)敗血症。

Indomethacin為目前治療的第一線用藥，但副作用對於早產兒也是滿大的威脅，於是近年來已有以其他NSAIDs類的藥品來取代它作為治療開放性動脈導管的選擇。如；ibuprofen。Ibuprofen同樣是一個COX酶的抑制劑，機轉和indomethacin一樣，使用初始劑量為10mg/kg IV然後觀察反應，重複劑量為5mg/kg IV需間隔24h，一個療程也是三個劑量。Ibuprofen導致較少的腎臟損傷和胃腸道出血，唯一要注意的是可能增加核黃疸的機率。根據多篇臨床報告顯示，其達成的療效和indomethacin一樣好。

參、個案討論

一、個案介紹

鄭小妹妹在2007/08/15剖腹出生，妊娠週數為27+1/7週，體重為952g，活動力不是很好，胸部塌陷，呼吸急促；當時診斷為早產併發呼吸窘迫，脈搏及呼吸為每分鐘135/31，送進加護病房密切監測EKG及其他生命徵兆，並以呼吸器輔助維持正壓呼吸。8/29出現心雜音，診斷為動脈導管閉鎖不全(PDA)。8/30口服一個療程的ibuprofen，9/2病歷記載仍有心雜音(heart murmur)，再口服一次ibuprofen。9/3Echo顯示導管大小為0.13cm，9/4改用口服膠囊indomethacin。9/7病歷記載已無心雜音，9/10Echo顯示PDA大小為0.085cm。9/11導管大小為0.11cm，與昨天相比管徑變大，有reopening的現象，雖然可再延續一個療程，但醫師評估之後並未再使用藥物治療。

二、用藥討論

此次討論的案例是鄭媽媽的第二胎，之前已有過一個小孩，並無家族病史，也沒有藥物過敏紀錄，小妹妹出生後即在加護病房觀察。SaO2在體外呼吸器的幫助下，已由出生的39.2%進步到90%以上。出生時因為TB值過高，而接受照光治療。兩週後8/29因為聽到心雜音，發現導管有問題，停止補充TPN，並限制體液輸注為110ml/kg/day，隨即使用ibuprofen開始治療；表二是她的用藥紀錄。

2000年發表在NEJM2上的一篇研究報告，共收錄了148位診斷確定有RDS和PDA，出生週數介於24-32週的早產兒，以indomethacin和ibuprofen在臨床上治療PDA的成效及副作用來比較，發現ibuprofen在出生早期使用，治療動脈導管的閉合和indomethacin一樣有效，且有較少的腎臟影響。無獨有偶，2003年發表在ADC ONLINE3上的一篇研究報告，收錄了從1997-2002的四個臨床實驗，比較indomethacin和ibuprofen在臨床治療PDA上的優劣。結果以PDA閉合程度及對腎臟影響作評估。四個實驗中，有三個皆是以針劑治療，只有一個實驗設計是混合針劑和口服劑型治療。有趣的是，四個實驗結果都顯示兩者治療程度相當，也就是說，indomethacin和ibuprofen在臨床上治療PDA有一樣好的效果；同時實驗更指出，使用ibuprofen而造成的寡尿及腎臟損害案例數低於indomethacin組。從這篇報告的結果似乎也暗示我們，使用的劑型並不影響PDA的閉合。儘管多篇臨床試驗4-7皆顯示ibuprofen口服懸液劑型使用的效果不錯，副作用也比indomethacin少，但本案例臨床反應卻不好。推測原因有兩點；第一可能和使用劑型有關。雖然口服懸液劑型吸收率有80%，但大型臨床實驗幾乎都是以針劑為主；對身體狀況不佳的早產兒而言，口服懸液的吸收率沒有針劑來的高；第二點可能原因則從藥理作用推測，表三為部分NSAIDs類藥品對COX酶親合力的比較表，由此表可知，雖然兩者都是非選擇性的阻斷COX酶，但是indomethacin比ibuprofen有更高的COX-1親合力，能更有效影響前列腺素的生成。

在鄭小妹妹的案例上，還有一點值得討論的是使用藥物的時間點。一般症狀發生通常為出生後四天內，用藥黃金期則為出生後一個月，不過鄭小妹妹發現病癥時已是出生後兩週，差不多接近藥物治療黃金期的後段，再加上管徑大小1.3毫米，接近大型的PDA，因此藥物治療仍無法讓導管閉合；2006年發表在新加坡醫學期刊9上的一篇研究顯示，越早開始藥物治療，對導管的閉合越有正面的幫助。研究標題是探討使用indomethacin失敗的可能原因；結果研究人員發現，60位使用indomethacin治療的早產兒，有24位(40%)在治療後導管仍持續開放。其中，導管管徑的大小是攸關成敗的一個重要因子。大型PDA指的是直徑大於1.5毫米的動脈導管。對於出生一週就發現有大型PDA問題的早產兒，一個療程的藥物反應就沒有預期的好，後續也可能需要持續的治療或手術。因此，對那些有高危險因子的早產兒愈早投與預防性給藥，比如在出生的頭三天開始投藥，愈有可能提高藥物治療的成功率。2007年在Pediatric Journal10,11也有一篇以兩個大型RCTs所做的關於預防性投與indomethacin治療的研究。其中一個試驗沒有投與預防性的indomethacin，結果要以手術關閉導管的件數相較另一個試驗增加許多。同時，對於往後神經發展及使用indomethacin可能造成的副作用影響，兩個試驗都顯示利大於弊。雖然研究顯示，預防性給藥是可行且合理的方法，但最終還是要考量病童的身體狀況再由醫師作評估。

2003年在ADC ONLINE12的另一篇文章則對使用indomethacin的時間長短做了討論。文章共收錄從1991~2001的五個臨床試驗；每個試驗皆比較正規使用一個療程與使用天數5~7天的結果。以導管閉合程度及是否需要手術作為評估依據。結果，長期使用藥物治療的效果反而比短期一個療程的效果好。推測是因為，早產兒的導管對於短期的藥物反應不足，遠低於對前列腺素的敏感性，因此長時間的使用效果會比較好；不過長時間的使用，也可解讀為連續使用兩個療程的意思；對於使用一個療程失敗的早產兒，仍可以考慮使用第二個療程來取代手術治療動脈導管的問題。

肆、結論

除了ibuprofen，臨床上也有研究人員試著使用其他NSAIDs類的藥品，比如mefenamic acid來治療PDA，不過目前仍沒有正式的文章發表。總而言之，積極治療動脈導管，將有助於減少許多併發症的發生，並提高早產兒的存活率。

參考資料：

1. Tricia Lacy Gomella, M. Douglas Cunningham, Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, Drugs (LANGE Clinical Science)

2. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, Degroote K, Langhendries JP., A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med. 2000 Sep 7; 343(10): 674-81.

3. Swartz EN, Is indomethacin or ibuprofen better for medical closure of the patent ductus arteriosus? Arch Dis Child. 2003 Dec; 88(12): 1134-5. Review.

4. Supapannachart S, Limrungsikul A, Khowsathit P. Oral ibuprofen and indomethacin for treatment of patent ductus arteriosus in premature infants: a randomized trial at Ramathibodi Hospital. J Med Assoc Thai. 2002 Nov; 85 Suppl 4: S1252-8.

5. Cherif A, Jabnoun S, Khrouf N. Oral ibuprofen in early curative closure of patent ductus arteriosus in very premature infants. Am J Perinatol. 2007 Jun; 24(6): 339-45. Epub 2007 Jun 12.

6. Boo NY, Mohd-Amin I, Bilkis AA, Yong-Junina F, Predictors of failed closure of patent ductus arteriosus with indomethacin. Singapore Med J. 2006 Sep; 47(9): 763-8.

7. Chotigeat U, Jirapapa K, Layangkool T. A comparison of oral ibuprofen and intravenous indomethacin for closure of patent ductus arteriosus in preterm infants. J Med Assoc Thai. 2003 Aug;86 Suppl 3: S563-9.

8. Stephen T. Vermillion, MD*, Christopher J. Robinson, MD, Antiprostaglandin Drugs, Obstet Gynecol Clin N Am 32 (2005) 501-517.

9. Heyman E, Morag I, Batash D, Keidar R, Baram S, Berkovitch M. Closure of patent ductus arteriosus with oral ibuprofen suspension in premature newborns: a pilot study. Pediatrics. 2003 Nov; 112(5): e354.

10. Fowlie PW, Davis PG, Prophylactic indomethacin for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003 Nov; 88(6): F464-6. Review.

11. Clyman RI, Saha S, Jobe A, Oh W, Indomethacin prophylaxis for preterm infants: the impact of 2 multicentered randomized controlled trials on clinical practice. J Pediatr. 2007 Jan; 150(1): 46-50. e2.

12. Shah S., Should a prolonged or short course of indomethacin be used in preterm infants to treat patent ductus arteriosus? Arch Dis Child. 2003 Dec; 88(12): 1132-3. Review.

表二 用藥記錄表

表三 NSAIDs類藥品對COX酶親合力比較表