壹、個案簡述
一位43歲男性患者有酗酒習慣，併高血壓、酒精性肝硬化、胃潰瘍及胃食道逆流病史，持續於門診追蹤治療。日前因右腹部不適，且喝酒後兩小時出現持續腹脹及疼痛而至急診求診，經診斷疑似胰臟炎、膽道結石所引起，因此入院做進一步治療。出院後，醫師於門診追蹤時，針對酒精性肝硬化開立furosemide 40mg QD及spironolactone 50mg TID改善腹水情形，propranolol 10mg TID控制食道靜脈曲張出血，並且投予colchicine 0.5mg OM以改善肝硬化病程。
貳、前言
衛生署96年針對台灣統計資料顯示，目前慢性肝病及肝硬化占國人十大死亡原因之第七位1，肝纖維化或肝硬化已知是肝臟接觸到肝毒性物質、肝炎病毒、自體免疫肝臟疾病及代謝性肝疾病等最主要之反應，就西方國家統計資料顯示酒精及肝炎病毒為造成肝纖維化或肝硬化最主要之原因。長期酗酒是引起脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化或肝硬化之主要原因之一，且酒精性肝炎為肝纖維化及肝硬化之前驅表現，約70%酒精性肝炎病患被診斷的同時即被發現併存酒精性肝硬化。目前認為酒精性肝炎與週邊的白血球增多、肝臟的肝門及實質部位的嗜中性白血球發炎浸潤有關；研究指出酒精性肝硬化病患若戒酒，其五年的存活率為50-75%，若持續飲酒則其存活率低於40%2。B型肝炎及C型肝炎為造成病毒性肝炎之要因，且慢性肝炎之病患會逐年形成肝硬化，若酗酒又同時合併有B型肝炎或C型肝炎，則纖維化或肝硬化情況會加劇，許多研究指出慢性C型肝炎的纖維化進程會因酗酒而加速3，且酗酒亦會加速B型肝炎所引起之肝硬化4。雖然酒精性肝硬化與病毒性肝硬化病理機轉並不相同，但此兩種型態之肝硬化均常見於肝膽科之病患，且許多病患也共存此兩種型態所導致之肝硬化。
Colchicine為植物性生物鹼，已知可抑制顆粒性白血球移行至發炎區域且抑制其代謝及吞噬作用，因此可有效治療痛風及其他的風濕性疾病。於1998年Shi Q等人研究指出colchicine有抗有絲分裂(anti-mitotic)作用5，此外亦有抗纖維化(anti-fibrotic)之作用，且colchicine可延緩微小管媒介的前膠原蛋白(procollagen)傳輸6，並且可促進膠原蛋白酶(collagenase)之活性7，因此推論可改善纖維化情形；由於動物實驗亦顯示colchicine可延緩由tetrachloride引起之肝硬化8，因此臨床上也將colchicine做為治療肝硬化之選擇治療方式之一。而Andreu JM等人於1982年的研究認為colchicine的治療效果可能與結構上之tropolone及trimethoxyphenyl moieties有關9。調查資料顯示，8-35%的歐洲胃腸/肝膽科醫師會使用colchicine治療酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化10，雖然目前有隨機臨床試驗結果顯示colchicine用以治療肝纖維化或肝硬化可改善病患之死亡率，但也有試驗結果指出colchicine並無明顯治療效果。因此，colchicine對於酒精性或病毒性肝硬化病患之整體療效目前仍不明確。
參、目的
本文將以實證醫學手法做文獻搜尋，評估酒精性或病毒性肝硬化病患處方colchicine之臨床效益。
肆、方法
將此臨床問題之PICO(patient、intervention、comparison、outcome)分別設定為P：liver cirrhosis，I：colchicine，C：placebo，O：mortality、morbidity或相關副作用等。搜尋資料庫包括：Cochrane library、bandolier、ACP J Club、EMBASE、PubMed等，搜尋關鍵字包括：colchicine、liver cirrhosis，資料庫搜尋截至2008年6月，本文納入RCT及系統性回顧資料進行分析。
伍、結果
針對酒精性或病毒性肝硬化病患使用colchicine治療之療效評估，以實證醫學PICO手法所搜尋到之相關文獻主要有Cochrane資料庫所得之系統性回顧資料11及2005年後新發表的RCT一篇12(如表一所示)。
由Cochrane資料庫之統合分析資料顯示，針對1714位酒精或病毒引起之肝硬化病患給予colchicine 1~1.2 mg/day，5-7天/週，平均療程為18個月，結果顯示對於整體死亡率(RR 1.00, p=1, 95% CI 0.87, 1.16)或肝臟相關死亡率 (RR 1.08, p=0.5, 95% CI 0.88, 1.33)無明顯助益，且無論療程長短對於死亡率亦無明顯改善效果(療程＜18個月：RR 0.94, p=0.8, 95% CI 0.57, 1.56；療程≥18個月：RR 1.01, p=0.9, 95% CI 0.87, 1.17)；使用colchicine對於臨床相關症狀(如：腹水、食道靜脈曲張出血、肝性腦病變、肝腎症候群….等)亦無改善效果(RR 1.01, p=1, 95% CI 0.74, 1.38)，且使用colchicine無法改善相關生化數值或血液檢測值(p>0.05)，如：bilirubin、AST、ALT、ALP、GGT、serum albumin prothrombin及WBC，雖然使用colchicine治療可有效降低肝纖維化指標中之7S collagen(p<0.00001)及prolidase(p<0.03)，但對於collagen peptidase及procollagen的N-terminal peptide(PIIIP)則無明顯效果(p>0.05)；針對治療後之持續生化及病毒反應，單獨使用interferon-α或合併colchicine及interferon-α兩組無明顯差異；就組織學角度而言，使用colchicine並無法改善組織切片結果及肝纖維化或肝硬化之分期，服用colchicine對於病患後續之酒精耗用並無影響(RR 1.03, 95% CI 0.77, 1.39)，且使用colchicine相較於安慰劑易引起嚴重性(RR 8.38, p=0.04, 95% CI 1.08, 65.22, NNH=55)及非嚴重性(RR 4.35, p=0.00004, 95% CI 2.16, 8.77, NNH=13)副作用之產生11。
2005年Morgan TR等人進行之隨機臨床試驗，針對549位酒精性肝硬化病患(Pugh B or C)給與colchicine 0.6mg BID或安慰劑治療2至6年，結果顯示對於死亡率(48.9% vs 45.1%, p=0.371)、肝臟相關死亡率(31.8% vs 28%, p=0.337)或morbidity，兩組均無顯著差異。雖然服用colchicine顯示可有效改善肝腎症候群(4% vs 8%, p=0.049, NNT=25)，發生手掌紅斑(palmar erythema)的機率較低(56.2% vs 66.5%, p=0.013, NNT=9)及減少住院次數(60.6% vs 69%, p=0.029, NNT=11)，但整體住院天數兩組並無顯著差異(26.6 days vs 28.4 days, p=0.666)，對於其他的併發症無顯著改善效果，且服用colchicine之病患相較於安慰劑組病患更易產生中度腹瀉(6.9% vs 2.2%, p=0.007, NNH=21)之副作用12。
陸、討論
臨床上使用colchicine治療肝硬化是源自於1988年Kershenobich D之研究，此研究為納入100位肝硬化病患之隨機雙盲臨床試驗，使用colchicine 1 mg/day，5 days/week或安慰劑治療，平均追蹤4.7年(最長追蹤至14年)，結果顯示使用colchicine組平均存活時間為11年，安慰劑組為3.5年(p<0.001)，10年存活率colchicine組為56%，安慰劑組為20%13；但其後之研究資料均顯示colchicine對於治療肝硬化無明顯療效11,12。目前推論Kershenobich D之研究顯示colchicine對於肝硬化有治療效果，可能源自於此研究所收錄的病患為混合型病因之肝硬化病患，且病患於colchicine組及安慰劑組分佈不均所造成(alcoholic 44% vs 46%； posthepatitic 46% vs 35%；其他病因 9% vs 20%)，其後收錄單一病因肝硬化病患之RCT均顯示colchicine對於肝硬化無明顯治療效果，且統合分析資料結果亦顯示無論療程長短對於死亡率或肝臟相關死亡率均無影響，因此推論Kershenobich D之研究並不是因療程較長才有療效產生。
就目前實證資料顯示，酒精性或病毒性肝硬化病患使用colchicine治療，對於任一臨床表現(如：死亡率、肝臟相關死亡率、肝臟相關併發症及肝組織切片)均無有意義之效用，且會增加嚴重或非嚴重性副作用發生機率。
美國腸胃科醫學會針對患酒精性肝疾病病患之長期管理指引(如表二)指出，治療肝硬化的最主要起始步驟為「戒酒」，所有病患皆應戒酒、維持良好之營養來源，並避免併發症產生14。臨床上治療肝硬化的主要目標及用藥如下。
一、減緩或回復肝臟疾病的惡化
戒酒、給予干擾素、lamivudine、類固醇或免疫抑制劑對於某些慢性肝疾患病患可延緩疾病進程14。
二、避免加重肝臟負擔
可考慮施打A或B型肝炎疫苗避免因感染A或B型肝炎而加重肝臟負擔，亦可考慮施打肺炎鏈球菌疫苗或流感疫苗14。
三、 避免產生併發症或適當治療併發症
常見的主要併發症包括以下幾項。
(一)、腹水與水腫
可考慮spironolactone合併furosemide治療，期間須監測血壓、尿量、血液電解質(特別是血鉀值)，體重下降目標為＜0.5-0.7 kg/day15。
(二)、自發性細菌性腹膜炎
主要感染菌種為葛蘭氏陰性菌，如：E coli或pneumococci。可投與cefotaxime 2 g q8-12h至少5天或ceftriaxone 2g/day、amoxicillin-clavulanic acid 1g q6h或ciprofloxacin治療15。
(三)、肝性腦病變
病患常見血中ammonia升高，可投與lactulose避免具神經毒性之NH3被吸收，亦可使用neomycin、vancomycin或metronidazole等抗生素做替代治療，使用lactulose療效不佳之病患可合併使用抗生素治療一週15。
(四)、食道靜脈曲張出血
Somatostatin或octreotide可減少肝硬化病患之肝血流及肝門靜脈壓，用於治療急性食道靜脈曲張出血。預防再出血可使用非選擇性β-blockers或長效nitrates治療，兩者併用則有更佳之治療效果15。
四、 評估肝臟移植的合適性及理想的肝臟移植時間
選擇肝臟移植的病患需考慮疾病嚴重度、生活品質及有無移植之禁忌等。病患符合於Child-Pugh score ≥ 7、不移植一年內之存活率約90%、有因門脈高壓引起之胃腸道出血、產生自發性細菌性腹膜炎等條件，則考慮等待進行肝臟移植14。
針對本個案目前處置及用藥進行評估，給予病患的首要建議為戒酒，戒酒可明顯延緩肝硬化的進程，研究顯示酒精性肝硬化病患若戒酒，其五年的存活率為50-75%，若持續飲酒則其存活率低於40%2。其次依病患的相關併發症進行處置，目前針對其腹水情形投予furosemide 40mg QD及spironolactone 50mg TID做控制，furosemide建議使用劑量為40-160 mg/day，spironolactone起始劑量為100 mg/day，每3-5天可增加100mg直至最大建議用量400 mg/day，治療期間可依病患腹水(體重變化)情況做劑量適當調整，且應監測其尿量、血液電解質等，並維持體重下降＜0.5-0.7 kg/day；本個案有食道靜脈曲張出血病史，目前給予預防性治療用藥為propranolol 10mg TID，使用劑量較一般建議劑量80 mg/day偏低，劑量仍有再提升的空間，建議可依心跳速率作為調整用藥之依據(逐步增加劑量至心跳速率降低25%或55 beats/min)，若病患對propranolol無法耐受時，可考慮改投予長效nitrate(如：isosorbide mononitrate (Imdur®)30-60mg/day)，或併用兩者其預防效果會更佳；病患目前投予colchicine 0.5mg QD改善肝硬化病程，由於文獻搜尋結果顯示其對肝硬化病患整體死亡率並無改善效益，且對臨床症狀無改善效果，長期使用反而增加副作用(如：腹瀉)的發生率。因此建議本個案應暫停colchicine的使用，以避免不良反應產生。
柒、結論
分析實證醫學手法搜尋的資料結果顯示，colchicine對於治療肝硬化之整體臨床療效並無明顯助益，反而會增加副作用之發生率，因此建議肝硬化病患在處方colchicine時應考量其適切性。藉由本文實證之文獻搜索結果，期望可以提供臨床醫師在處方用藥時，作為良好的佐證依據。
參考資料：
1. http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm
2. Powell WJ Jr, Klatskin G. Duration of survival in patients with Laennec's cirrhosis. Influence of alcohol withdrawal, and possible effects of recent changes in general management of the disease. Am J Med 1968; 44(3): 406-20.
3. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection. Hepatology 1998; 28(3): 805-09.
4. Chevilotte G, Durbe JP, Gerolami A, et al. Interaction between hepatitis B virus and alcohol consumption in liver cirrhosis. An epidemiological study. Gastroenterology 1983; 85(1): 141-5.
5. Shi Q, Chen K, Morris-Natschke SL, et al. Recent progress in the development of tubulin inhibitors as antimitotic antitumor agents. Curr Pharm Des 1998; 4(3): 219-48.
6. Ehrlich HP, Bornstein P. Microtubules in transcellular movement of procollagen. Nat New Biol 1972; 238: 257-60.
7. Harris ED, Krane SM. Effects of colchicines on collagenase in cultures of rheumatoid synovium. Arthritis Rheum 1971; 14: 669-84.
8. Rojkind M, Kershenobich D. Effect of colchicines on collagen, albumin and transferrin synthesis by cirrhotic rat liver slices. Biochim Biophys Acta 1975; 378: 415-23.
9. Andreu JM, Timasheff SN. Interaction of Tubulin with single ring analogues of colchicines. Biochemistry 1982; 21(3): 534-43.
10. Gluud C, Afroudakis A, Caballeria J, et al. Diagnosis and treatment of alcoholic liver disease in Europe. Gastroenterol Int 1993; 6(4): 221-30.
11. Rambaldi A, Gluud C. Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis and cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2005; 18(2): CD002148.
12. Morgan TR, Weiss DG, Nemchausky B, et al. Colchicine treatment of alcoholic cirrhosis: a randomized, placebo-controlled clinical trial of patient survival. Gastroenterology 2005; 128(4): 882-90.
13. Kershenobich D, Vargas F, Garcia-Tsao G, et al. Colchicine in the treatment of cirrhosis of the liver. N Engl J Med 1988; 318(26): 1709-13.
14. UpToDate online 2008; vol 15.3.
15. Friedman LS: Liver, Biliary Tract & Pancreas. In: Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA, eds. Current medical diagnosis & treatment 2004, 43th ed, New York. McGraw-Hill, 2004: pp 640-645.
表一 Colchicine治療肝硬化實證搜尋結果、內容及結論
Topic |
Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis and cirrhosis.11 |
Colchicine treatment of alcoholic cirrhosis: a randomized, placebo-controlled clinical trial of patient survival.12 |
Author |
Rambaldi A, Gluud C. |
Morgan TR, Weiss DG, Nemchausky B, et al. |
Reference |
Cochrane Database Syst Rev 2005; 18(2): CD002148. |
Gastroenterology 2005; 128(4): 882-90 |
Patient number |
1714 |
549 |
Dose of colchicine |
1-1.2 mg/day, 5-7天/週 |
0.6mg Bid |
Duration of treatment |
Mean: 18 months |
2-6 years |
Outcome Mortality Treatment <18 months Treatment ≥18 months |
RR 1.00, p=1, 95% CI 0.87, 1.16 AARR 0.94, p=0.8, 95% CI 0.57, 1.56 AARR 1.01, p=0.9, 95% CI 0.87, 1.17 |
48.9% vs 45.1%, p=0.371 |
Liver related mortality |
RR 1.08, p=0.5, 95% CI 0.88, 1.33 |
31.8% vs 28%, p=0.337 |
Complication |
Ascites: Variceal bleeding: Hepatic encephalopathy: Hepato-renal syndrome: Total number of complication: |
Hepatorenal syndrome: Palmar erythema: Hospitalization: Upper gastrointestinal bleeding: 20.4% vs 22.9%, p=0.482 Alcohol hepatitis: Spontaneous bacterial peritonitis: Ascites: Jaundice: Hepatic encephalopathy: Asterixis: Edema: Gynecomastia: |
Adverse event |
Serious: Non-serious: |
Moderate diarrhea: Severe diarrhea: |
Conclusion |
Colchicine不建議做為酒精性、肝炎性或未知病因之肝纖維化或肝硬化之正規治療。 |
Colchicine無法降低酒精性肝硬化病患之整體死亡率或肝臟相關死亡率。Colchicine不建議用於酒精性肝炎病患之正規治療。 |
表二 美國胃腸科醫學會酒精性肝疾患長期照護指引14
疾病嚴重等級 |
建議處置方式 |
輕度 重度 |
戒酒 |
應維持良好營養狀態，若飲食攝取不足時，則需額外之營養補充。除非標準配方不能達到所需之營養需求，否則不需使用特殊配方。 |
|
若因急性肝臟機能減退入院，必須設置侵入性之營養治療，以確定可以提供病患所需之營養。腸道營養或靜脈營養必要時可達到此項需求。 |
|
肝硬化之併發症(如：門脈高壓、食道靜脈曲張出血、自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病變、肝癌)應被合理的評估並治療。 |
|
末期之酒精性肝疾患病患可考慮進行肝臟移植。一般在移植前需戒酒六個月。除肝移植者須進行酒精勸戒外，家屬亦須了解肝移植之相關事務。肝移植前亦須評估是否有其他因酒精引起的相關疾病、是否有共存的疾病(如：pancreatitis、cardiomyopathy)、及再發的可能。 |
