壹、前言

疾病與藥物治療之間，所產生之問題皆為環環相扣的，因為藥物相關問題(drug-related problems , DRPS)衍生出來之藥物不良反應，導致病人住院或延長病人住院時間、造成永久性殘疾、先天性畸形、或需作處置以防止永久性傷害、危及生命、甚至死亡等等，所有產生的各種藥物不良反應事件(adverse drug events，ADES)，無疑是在提醒醫療相關人員重視用藥的安全。如何發揮藥物最佳的療效、進而提升醫療品質及病患的生活品質(quality of life)，將病人傷害降到最低，以節省國家醫療資源，都是我們應該重視的。藥師除提供處方調劑、管理藥品外，更應發揮專業知識從事藥事照顧(pharmaceutical care)，以確保病患用藥『安全性safety』、『合理性appropriate』、『有效性effective』及『經濟性economic』，更可使病患獲得最好的治療，進而獲得最佳的生活品質。

貳、藥物不良反應事件之探討一1

1977-1997的21年間，有關藥物不良反應事件(ADES)導致【危及生命life threatening】的報告，不斷地被報導出來，並陸續發表於Clin-Alert；且每5年案例即有上升之趨勢，1977-1981(20%)，1993-1997(29%)；其中主要的案例來源為medical journals(91%)，大部分發生的案例來自北美(56%)和歐洲(34%)。其中經專家判定為確定的definite(11%)、極有可能的probable(63%)、可能的possible (26%)。另分析其中屬於type A的佔7%，其餘的93%為type B。發生於常用劑量及低於常用劑量的案例有583(89%)，年齡層傾向集中於middle-aged及中度疾病619(75.9%)。最常發生的藥物分類為Antimicrobials和CNS agents；在127(15%)的藥物血漿濃度監測的案例中，發生危及生命的事件有31(24%)。

另依照事件造成的型態分為ADR (50%)、allergic reactions (35%)、drug interactions (11%)及medication error (4%)，其中有52.5%危及生命的事件是可以預防的，且有170 (52.3%)是由藥師主動提出。

參、藥物不良反應事件之探討二2

1977-1997的21年間，在Clin-Alert另有研究報導指出，1520個藥物不良反應事件中，死亡佔29%、永久性傷害佔15%和危及生命佔56%。按其型態分析為ADR (52%)、allergic drug reactions (25%)、medication errors (15%)及8% drug interactions。而其中因藥物導致永久傷害的事件，有29%為10歲以下兒童；且藥物分類大部分是CNS agents、antimicrobials、antineoplastics和CV agents。影響最多的為神經、造血、心血管及呼吸系統。造成medication errors 最主要的原因是錯誤的處方(faulty prescribing)，而其中又以給錯劑量為主；medication errors有13%被提起訴訟，其中52%被判定為可以預防的、且可由藥師主動提出預防的佔50%；訴訟所需之和解和審判平均費用為310萬。

肆、藥物不良反應事件之探討三3

1999年某藥學會對給藥錯誤medication errors所造成的藥物不良反應事件研究報告指出，來自四家醫院為期53天住院病患的研究，有關發生頻率、預防性、嚴重度及造成原因之探討；住院病患的ADEs發生率為4.2%，而每件ADE所需費用為$2162。除此之外，因ADEs而導致住院佔3.2%，且每件ADE所需費用約為$6685；其中醫院內發生的15% ADEs和因ADEs而住院的76%事件皆被認定是可預防的。

住院期間的ADEs年平均費用為$170萬，預防ADEs所需費用為$26萬，而造成住院預防ADEs的費用為$380萬。精神方面的ADEs住院率高於其它原因13.6%，且所需的預防費用為$130萬，其中有69%的住院率被認定為『服藥順從性差』所造成的。71%的嚴重medication errors發生在處方的用藥過程中。

該研究的目標：(1)評估急性期照顧的ADEs發生頻率。(2)量化造成住院的ADEs發生率。(3)評估所有ADEs的預防性和嚴重度。(4)估計住院後發生ADEs和造成住院的ADEs費用。(5)為預防ADEs，對造成ADEs原因的分析，提供及發展改善的策略。

伍、 國內藥物不良反應事件通報現況之探討

另收集某區域醫院95年7月至96年6月一年內發現之藥物不良反應案例，共213件。依藥物分類、發生之器官、嚴重度、造成原因、處置方法、處置結果、因果關係、學理分類、可否預防及回報者背景等變項，分析如下。

一、藥品類別

最容易導致藥物不良反應案例之藥物為抗感染製劑，佔總案例之31% (66/213)，其次為作用在中樞神經系統之藥物佔16%(34/213)，及顯影劑16% (34/213)，三者佔總案例之63%。總案例之發生藥物分類及其所佔百分比如表一所示。

二、 發生器官（一個案例亦可能有兩個以上之發生器官）

總案例之發生器官：以皮膚病變最多，佔50%(115/229)，腸胃道疾病次之，佔13%(30/229)，心臟血管毒性再次之，佔9%，三者佔總案例之72%。總案例之發生器官及其所佔百分比如表二所示。

三、造成原因分析

總案例之造成原因：以過敏反應最多，佔47%(100/213)，其次為不希望的藥理作用，佔35%(75/213)，劑量過高佔6%再次之，三者佔總案例之88%。總案例之造成原因及其所佔百分比如表三所示。

四、處置方法

總案例之處置方法：以停藥且需另加藥物來處理藥物不良反應最多33% (70/213)，停藥佔30%次之，需另加藥物來處理藥物不良反應佔24%，再次之，三者佔總案例之87%。總案例如何處理及其所佔百分比如表四所示。

五、通報時的臨床表徵處置結果

總案例之通報時的臨床表徵處置結果：以藥物不良反應減緩最多佔49% (104/213)，藥物不良反應症狀消除佔42%，兩者佔總案例之91%，大部份ADR案例都得到良好之控制。藥物不良反應仍持續佔9%，並沒有預防了藥物不良反應及藥物不良反應更嚴重之案例。總案例之處理結果及其所佔百分比如表五所示。

六、嚴重度

總案例之嚴重度分析：以需要治療才能避免傷害佔50%(107/213)最多，輕微不舒服不需要治療或不影響住院天數佔23%次之，危及生命佔13%再次之，三者佔總案例之86%。總案例之嚴重度及其所佔百分比如表六所示。

七、因果分類

總案例之因果分類：以很可能類佔63%(134/213)，可能類佔32%次之，確定的佔5%再次之。總案例之因果分類及其所佔百分比如表七所示。

表一 依可疑藥品類別分析(95年7月至96年6月)(N=213)

表二 藥物不良反應總案例之發生器官分類(N=255)

表三 藥物不良反應總案例造成原因之分析(N=213)

表四 藥物不良反應總案例處置方法之分析(N=213)

表五 依處置結果分類(N=213)

表六 藥物不良反應總案例嚴重度之分析(N=213)

表七 總案例之因果分類(N=213)

八、回報者背景分析

總案例依回報者背景作分析，醫師回報最多，佔48%(102/213)，藥師回報次之，佔30%。總案例之回報者背景及其所佔百分比如表八所示。

陸、用藥安全之重要性5-11

在美國，醫院對臨床藥師、調劑藥師及藥學行政人員和medication errors之間的關係作出評估報告。1992年來自NCPS(National Clinical Pharmacy Services)的資料庫，同時以單一和多項回歸分析來探討其相關性。共收集1081家醫院的429,827 medication errors，所有medication errors每年有5.22%的病患因此住院；且根據經驗每22.04小時產生一個medication error(每19.13住院)。這些發現告訴我們，每年至少有90,895位病患因medication error而受到傷害。

與用藥疏失可能有關之因素如圖一至圖三所示：每年每床產生的用藥疏失會隨著醫院藥學行政人員的增加而增加(slope= 29.1972932, p< 0.001)，也會隨著調劑藥師的增加而增加(slope= 19.3784148, p< 0.001)；但會隨著臨床藥師之增加而減少用藥疏失之發生，可見臨床藥師對用藥疏失之把關是很重要的。

1993-1998來自FDA的ADEs回報系統，致死的medication errors呈現上升之趨勢(圖四)。在5366件medication errors 的報告中，59件重複或故意過量的報告被排除，其它的medication errors中，有68.2%為嚴重的情形、而致死的有9.8%。這469件致死的medication errors報告中，最易發生的錯誤形態為服用不適當的劑量佔40.9%、服用不對的藥佔16%、和使用錯誤的途徑佔9.5%。而最常造成錯誤的原因為知識不足(44%)和溝通錯誤(15.8%)。

同時這469件致死的報告中，207件致死事件因果關係評估與error有關、219件為可能相關、而可能無關有43件。這些ADEs可區分為Type A或Type B。(表九)7

又根據美國研究學者Johnson and Bootman's指出，臨床上因藥物相關之問題而付出之醫療費用相當可觀，於1995年約為每年766億美元，而研究學者Ernst and Grizzle估計2000年時則每年要花費高達1774億美元來處理用藥所造成之相關問題，其中住院費用佔1215億(69%)、長期照護花費328億(18%)、醫師費用138億(8%)、急診室費用58億(3%)及其它費用35億(2%)等等。會影響病患藥物治療結果的八大藥物相關問題(drug-related problems，DRPs)為：(1)有病但沒獲得藥物治療(untreated indication)。(2)不適當的藥物選擇(improper drug selection)。(3)藥物劑量不足(subtherapeutic dose)。(4)沒有吃藥而造成疾病(failure to receive drugs)。(5)藥物劑量過高 (overdose)。(6)藥物不良反應(adverse drug reactions)。(7)藥物交互作用(drug interactions)。(8)沒病但在使用藥物 (drug use without indication)。

處理藥物相關之問題所需費用相當龐大，預防甚於治療，可見用藥安全是多麼的重要。

柒、結論

所有藥物不良反應事件主要是在喚醒國人重視用藥的安全。藥物問題層出不窮，每一個案均因不同的疾病、不同的年齡、不同的性別、不同的用藥記錄、不同的病史過敏史、不同的生化檢驗值及是否懷孕、是否授乳等等之個體差異，以至於表現出來的反應也因人而異。同一藥品在某人完全沒有不良反應發生或只產生輕微的反應，但在某人卻產生嚴重之藥物不良反應得知；如86年療黴舒(Lamisil®)事件 - 患者服用42天，發生猛爆性肝炎引發死亡之案例；88年適撲諾(Spororax®`)事件 - 患者服用後，引發藥物性肝病造成猛爆性肝炎死亡之案例；90年抗痙攣藥物Carbamazepine、抗痛風藥物事件 - 產生全身性皮膚潰爛的史蒂文生氏-強生症候群傷害不治而死亡；91年滴目露(Timolol)降眼壓藥事件 - 因減緩心博、阻斷氣喘藥效、呼吸急促、支氣管痙攣因而誘發氣喘致死；類此種種，都是在提醒相關醫療人員省思，如何從全球發生之藥物不良反應事件，教育社會大眾，群策群力，大家一起來重視用藥的安全問題。根據美國研究學者Johnson and Bootman's指出，到2000年時每年需花費高達1774億美元來處理用藥所造成之相關問題。由此可知，用藥的安全問題是如此的重要，如何將病患的傷害降至最低，以提升病患的生活品質，同時又可減少國家醫療資源不必要的浪費，才是當務之急。

參考資料：

1. Macellino K, Kelly WN. Potential risks and prevention, part 3: drug-induced threats to life. Am J Health-Syst Pharm. 2001; 58: 1399-1405.

2. Kelly WN. Potential risks and prevention, part 4: reports of significant adverse drug events. Am J Health-Syst Pharm. 2001; 58: 1406-12.

3. Frequency of Adverse Drug Events in a Health Care Network, Bonnie L. Senst, Louis E. Achusim, Robert P. Genest, Laurey A. Cosentino, Corey C. Ford, James A. Little, Sabrina J. Raybon, and David W. Bates,Am J Health-Syst Pharm 58(12): 1126-1132, 2001. © 2001 American Society of Health-System Pharmacists.

4. 全國藥物不良反應通報中心

5. Clinical Pharmacy Services, Hospital Pharmacy Staffing, and Medication Errors in the United States Hospitals, C. A. Bond, Pharm. D., FASHP, FCCP, Cynthia L. Raehl, Pharm.D., FASHP, FCCP, Todd Franke, Ph. D., Pharmacotherapy 22(2): 134-147, 2002. © 2002.

6. Retrospective Analysis of Mortalities Associated With Medication Errors, Jerry Phillips, Am J Health-Syst Pharm 58(19): 1824-1829, 2001. © 2001 American Society of Health-System Pharmacists.

7. Detection of New Adverse drug reactions 4th edition, definitions and classifications of Adverse reaction terms.

8. Ernst FR, Grizzle AJ. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model. J Am Pharm Assoc. 2001; 41: 192-199.

9. Johnson JA, Bootman JL. Drug-related morbidity and mortality: a cost-of-illness model. Arch Intern Med. 1995; 155: 1949-1956.

10. Bond CA, Raehl CL, Franke T. Medication errors in United States hospitals. Pharmacotherapy 2001: 21: 1023-36.

11. Retrospective Analysis of Mortalities Associated With Medication Errors, Jerry Phillips, Sammie Beam, Allen Brinker, Carol Holquist, Peter Honig, Laureen Y. Lee, and Carol Pamer, Am J Health-Syst Pharm 2001: 58(19): 1824-1829.

表八 總案例之回報者背景分類

圖一 Dispensing pharmacists and medication errors.

圖二 Dispensing pharmacists and medication errors.

圖三 Clinical pharmacists and medication errors.

圖四 Reports of deaths per year received by FDA.

表九 Comparison between Type A and Type B ADR