壹、前言

猝睡症(Narcolepsy)首在十九世紀末期被提出，研究指出其盛行率在歐美與亞洲並無太大差異，依研究之不同約為0.03~0.06%，且並無性別差異存在1。猝睡症常發現於學齡期兒童，會影響學習能力及人際關係，甚至情緒問題；一般也好發於二十至三十歲左右成人，且症狀可能隨年齡逐漸加劇，因此常影響患者的工作表現，甚至因為嗜睡的症狀造成人際關係惡化2。

夜間睡眠失調(disturbed nocturnal sleep)是猝睡最常見的症狀，雖非屬特有症狀之列，但發生的比例卻幾近九成3,4。猝睡症的四個特有症狀，或稱之為猝睡症四重症(narcolepsy tetrad)為：(1)日間過度嗜睡(excessive daytime sleepiness)；(2)猝倒(cataplexy)；(3)將醒時之幻覺(hypnagogic hallucinations)；(4)睡眠癱瘓(sleep paralysis)。上述四種特有症狀，除日間過度嗜睡可於所有猝睡症病患身上觀察到外，其餘三種症狀發生的機率皆在60~80%之間4 (詳見表一)。

貳、猝睡症的病因與診斷

猝睡症確實的致病原因與機轉，至今尚未明朗，但研究已發現兩種與引發猝睡症關係密切的人體因子：(1)人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA) DQB1*0602；(2)神經傳導物質hypocretin(又名orexin)。

1980年代的研究發現，具有猝倒症狀的猝睡症病患(narcolepsy with cataplexy)有95%可以檢測出人類白血球抗原HLA DQB1*0602，而無猝倒症狀的猝睡症病患(narcolepsy without cataplexy)仍有41%可以檢測到，相對於以上比率，一般人檢測出這個抗原僅有18~35%。儘管發現了猝睡症與HLA DQB1*0602的高度相關性，但後續在病理機轉上的研究尚無更進一步的發現。1998年，兩個研究團隊同時發現一種新的腦下垂體胜肽神經傳導物質，且分別將其命名為hypocretin與orexin。隔年，史丹佛大學的研究團隊於天然遺傳性犬類猝睡症模型的位置選殖(positional cloning of a naturally occurring familial canine narcolepsy model)實驗中發現，遺傳性犬類猝睡症是因hypocretin受體2 (HCRTR2)基因的染色體隱性突變(autosomal recessive mutation)所造成，因而確認了hypocretin為調節睡眠最主要的神經傳導物質5。但隨後其他檢驗hypocretin與人類猝睡症關係的研究則發現，絕大多數的人類猝睡症病例並非基因突變所致，儘管如此，研究仍觀察到猝睡症患者腦脊髓液中的hypocretin濃度多半較一般人低很多(小於110ng/ml)的結果。這個hypocretin缺乏(hypocretin deficiency)與猝睡症之間的關聯性，業已成為現今用來協助診斷猝睡症的方法之一6。

猝睡症的致病機轉雖未完全獲得確認，但可能是多重原因所致，除與兩種人體因子具高度關聯性外，似乎也有某種基因傾向(genetic predisposition)，因為有3%的猝睡症病患，在其一等親身上也可發現同樣的病史1。

因為猝睡症的症狀複雜，且易與其他疾病混淆，故在診斷上並不容易。常用來評估診斷猝睡症的方法包括嗜睡量表(epworth sleepiness scale, ESS)、日間多次入睡檢查(multiple sleep latency test, MSLT)及夜間多項睡眠檢查(polysomnography, PSG)等。國際睡眠疾病分類(International Classification of Sleep Disorders, ICSD)的猝睡症診斷準則中，即使用MSLT與測量腦脊髓液中hypocretin的濃度作為診斷依據。經研究發現與猝睡症有高度相關性的HLA DQB1*0602與hypocretin，可作為診斷上的參考指標，但前者在不具有猝倒症狀的猝睡症病患上，和一般人之間檢測的差異性有限，因此在診斷上的實質助益較為薄弱；後者在診斷的協助上，則可達到94%的準確度6。

參、猝睡症的治療

猝睡症的治療目標主要在於嗜睡與其他症狀的改善，治療方式可分為非藥物的輔助性療法與藥物治療兩大方向。非藥物療法在於改善病患的作息週期與睡眠時間，以減少疾病對患者的課業或工作表現所造成的影響。在藥物治療方面，常使用安非他命類的中樞神經興奮劑(amphetamine-related CNS stimulant)來改善嗜睡的症狀；而猝倒等其他症狀，則投與抗憂鬱劑加以緩解，常用者包括三環抗憂鬱劑(tricyclic antidepressant, TCA)與選擇性血清素再回收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)。

一、藥物治療

針對日間過度嗜睡的症狀，最常使用的是安非他命類的中樞神經興奮劑，首選藥物為新一代的modafinil。Modafinil的副作用較輕微、作用持續時間較長，研究指出其亦具有較低的成癮性，而頭痛是最常見的副作用7-9，其常用的劑量為每日200~400mg。其他藥物如methylphenidate、dextroamphetamine等，也經常用於猝睡症的治療上。Methylphenidate的起始劑量為每日兩次2.5~5mg，必要時可逐漸增加劑量，常見的劑量為每日10~60mg，然而使用上最大的問題在於克服隨劑量上昇而加劇的副作用；dextroamphetamine的常用劑量為每日5~70mg 9。

TCA與SSRI類藥物是常用來改善猝倒症狀的抗憂鬱劑。前者對於猝倒之緩解，乃最為有效之藥物，例如imipramine等，但對於此類藥物所產生副作用(便秘、延遲心臟活動等)的耐受性，常成為治療上限制其使用的主要因素；相較於此，SSRI類雖然對改善猝倒症狀的效果較差，但由於副作用的接受度較佳，因此適用於猝倒症狀的治療8。

美國藥物與食品檢驗局於2002年核准上市之新藥gamma hydroxybutyrate (GHB)，可同時緩解嗜睡與猝倒兩種主要症狀，亦可改善猝睡症患者夜間睡眠失調而容易清醒的情況，並且能使睡眠結構變得較為正常，增加睡眠的慢波期等，但目前對於以上的作用機轉並不清楚1。服用此藥可能因過量引起呼吸抑制、意識喪失甚至死亡，且具成癮性易被濫用，故臨床上多僅在其他藥物無效時才考慮使用10。GHB每日服用劑量為60mg/kg，最大劑量為9g，使用方法為每晚投與兩次，首劑量於睡前投與，投與2.5至4小時後再給予第二個劑量9。採用夜間投與的原因在於減少因GHB快速誘導入睡的性質，對病患造成傷害的機會。GHB可能造成病患夢遊(發生率約7~32%)，因此需於睡眠的場所設置一些障礙，以避免在夢遊時因接近樓梯或窗戶而發生意外8。此外，GHB和其他安眠藥可能會有協同作用(synergistic effect)，故需避免併用8,9。各種治療藥物之常見副作用詳見表二。

二、非藥物療法

使用藥物療法來緩解猝睡症的症狀之外，可同時施以非藥物治療的輔助性療法，能使症狀更有效率的獲得改善。非藥物治療的輔助性療法包括適當的夜間睡眠時間、對病患進行睡眠方面的衛教、維持規律生活作息，避免熬夜損失睡眠時間與變換作息7。亦應告知病人避免使用有嗜睡副作用之藥物，同時應給予病患精神上的支持，使同儕、雇主瞭解猝睡症之症狀，讓患者能於社交與工作上獲得瞭解與調適10。

肆、結論

猝睡症的症狀雖不至於直接致命，但會嚴重影響病患的生活品質與求學及工作上的表現，甚至對病患的社交亦可能造成影響。雖然猝睡症的病理原因尚未完全清楚，但在診斷上已能提供具高度可靠性的參考指標。雖然本疾病尚無法完全根治，但藉由藥物對於症狀的緩解，並輔以睡眠時間、作息習慣的調整，即可減低猝睡症對患者生活造成的影響，進而提昇生活品質。

參考資料：

1. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al: Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 6th ed. New York, McGraw Hill, 2005:1327-9.

2. 黃玉樹：認識猝睡症。http://www.tssm.org.tw/sleepforum/index.php?showtopic=1031 (last visited on 2008. 5. 12)

3. Black JE, Brooks SN, Nishino S: Conditions of primary excessive daytime sleepiness. Neurol Clin 2005; 23: 1025-44.

4. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al: Harrison's Principle of Internal Medicine 16th ed. New York, McGraw Hill, 2005: 159-60.

5. Lin L, Faraco J, Li R, et al: The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin(orexin) receptor-2 gene. Cell 1999;98:365-76.

6. Nishino S: Narcolepsy: Pathophysiology and pharmacology. J Clin Psychiatry 2007; 68[suppl 13]: 9-15.

7. Roth T: Narcolepsy: Treatment issues. J Clin Psychiatry 2007;68[suppl 13]:16-19.

8. Krahn LE, Gonzales-Arriaza HL: Narcolepsy with cataplexy. Am J Psychiatry, 2004; 161(12): 2181-4.

9. MICROMEDX, Drug Therapy – Narcolepsy and Cataplexy (last visited on 2008.5.12)

10. 洪秀文、張豫立、劉俐婷：猝睡症之治療。醫院藥學2007; 24(1~2): 29-32.

表一 猝睡症的症狀與盛行率4

症 狀	盛行率(%)
日間過度嗜睡	100
夜間睡眠失調	87
猝倒	76
將醒時之幻覺	68
睡眠癱瘓	64
記憶問題	50

表二 猝睡症治療藥物之劑量及常見副作用9

藥名（常用劑量）	常見副作用
modafinil (200~400mg daily)	紅疹、噁心、混亂、頭痛、失眠、焦慮、緊張等
dextroamphetamine (5~60mg daily)	體重減少、食慾不振、口乾、頭痛、失眠、震顫、興奮、緊張等
methylphenidate (10~60mg daily)	紅斑、體重減少、噁心、嘔吐、食慾不振、頭痛、失眠、鼻塞等
protriptyline (5~30mg daily)	姿態性低血壓、光敏感、出汗、便秘、腹瀉、噁心、嘔吐、焦慮、肝功能異常、陽痿、頭痛等
imipramine (50~250mg daily)	體重增加、便秘、頭痛、嗜睡、視力模糊、尿滯留、疲倦、口乾、無力、混亂等
fluoxetine (20~80mg daily)	紅疹、出汗、體重減少、噁心、口乾、食慾不振、失眠、嗜睡、焦慮、陽痿、緊張等
γ- hydroxybutyrate (3~9g daily)	噁心、混亂、嗜睡、頭昏眼花、憂鬱、夢遊、尿失禁等