壹、前言

眼睛病理性新生血管的形成常會導致失明的發生，其中以脈絡膜血管新生(Choroidal Neovasulaization, CNV)最為常見。脈絡膜血管新生常好發在黃斑部中心凹(fovea)附近，由於新生的血管結構比較脆弱，容易出血與滲漏，造成黃斑部組織水腫，而使病人視力下降。臨床上許多眼科的疾病都會產生血管新生，尤其以老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration, AMD)、高度近視所致的脈絡膜血管新生、糖尿病視網膜病變和視網膜中央靜脈阻塞等。在已開發國家中老年性黃斑部病變已經成為失明的主要原因，造成病人個人的痛苦及社會及醫療的嚴重負擔，而我國老年人口日益增加，將來勢必面對相同問題。高度近視在我國盛行率之高更高居世界前幾位，所以眼睛新生血管的治療是非常重要的課題。

貳、病理機轉

眼睛新生血管真正發生機轉不明，可能是氧化壓力造成眼部血管受損及發炎，進而導致網膜萎縮，亦可能由於其它環境及基因因子誘發，如長時間暴露於紫外線照射，使得大量自由基破壞了組織細胞；或者老化新陳代謝失償，使得廢棄物堆積破壞了組織機能等因素，而造成網膜下新生血管的形成。病變初期的症狀很輕微，甚至病人沒有任何感覺異狀，如果病變繼續進展，會造成網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium, RPE)的退化，形成地圖狀萎縮。對於視力的影響取決於病變的位置及大小，若在視網膜下形成新生血管，會造成滲出液堆積，色素上皮細胞剝離(RPE detachment, RPED)，漿液性網膜剝離(serous retinal detachment, SRD)，網膜下出血，疤痕性退化(disciform atrophy)，甚至造成牽扯性網膜剝離(tractional retinal detachment)，使得病患視力受到嚴重影響。許多疾病會產生新血管的原因是在病程中釋出一種血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，促使血管內皮細胞增生，進而導致微血管壁內皮細胞形成間隙，因而造成滲透性增加、纖維蛋白原之流失及周邊結締組織的改變，提供了新生血管生成之環境，而產生新血管¹。

參、治療

眼睛新生血管的治療方式，主要依病灶的位置、大小及臨床症狀而有不同。治療方法很多，包括外科手術(網膜下新生血管移除術及黃斑部轉位術)、雷射治療、眼內抗血管新生藥物注射等²，而抗血管生長因子療法是現階段研究及發展的主要趨勢。

一、雷射光凝固法(laser photocoagulation)

此係利用氬氣(argon)雷射或其他的高能量雷射直接對於網膜下新生血管的部位予以光學燒灼，產生蛋白質凝固的效果，藉以摧毀整個新生血管組織，阻止血管的滲漏及新生血管的的形成³。由於其為非選擇性的燒灼方式，會破壞新生血管上的視網膜及其下的色素上皮細胞，對於所治療部位常產生全層視網膜的破壞。因此，治療之後往往使得相對應的視野產生立即與永久性的視力喪失。所以雷射光凝固法只能針對視網膜中央凹旁(juxtafoveal)及中央凹外(extrafoveal)的脈絡膜新生血管有良好的療效，而對於影響視力最顯著的視網膜中央凹下(subfoveal)的脈絡膜新生血管，雖然可達到良好的血管萎縮效果，但會造成明顯立即的視力下降，使得病人接受意願不高。

二、經瞳孔透熱療法(transpupillary thermotherapy, TTT)

這是網膜雷射手術的另一項新的突破。傳統上，網膜雷射會產生較多的熱能，以至於溫度上升過高，造成正常網膜組織的破壞。這種雷射方法藉由改變雷射照射面積與時間來減少網膜溫度的上升。其治療脈絡膜新生血管的機轉是利用810nm雷射造成局部脈絡膜視網膜熱平衡效應，照射區域溫度上升約僅10℃，遠低於傳統雷射的20℃，使新生血管壞死進而萎縮，但不影響週邊組織⁴。

三、光動力學治療法(photodynamic therapy, PDT)

這是雷射治療網膜疾病最新的發展，對於老年性黃斑部變性，甚至高度近視所引起的新生血管都有革命性的進展。美國食品藥物管理局(Food and Drug Adminstration, FDA)在2000年4月中旬完成對verteporfin藥物與Coherent雷射儀器的審核，治療方法是先靜脈注射一種特殊光敏感劑(photosensitizing agent, verteporfin)，此藥物會與新生血管壁不正常的內皮細胞結合，再以波長689nm的二極體雷射照射，促使verteporfin活化，產生高破壞性的單氧自由基，造成新生血管膜組織的破壞，新生血管的萎縮⁵。由於verteporfin的化學反應只發生在新生血管膜內，因此會選擇性的閉合新生血管膜，而不會傷害到網膜細胞和其他正常組織。由於黃斑部感光細胞、色素上皮細胞或脈絡膜組織不受影響，可減緩視力衰退。最近的研究是結合眼內或眼周圍類固醇注射與光動力學療法，來試圖減少不正常血管的滲漏，並減少光動力學治療的次數⁶。

四、眼內抗血管新生藥物注射

是醫界近年致力於臨床應用的治療方向。血管內皮生長因子是刺激不正常的血管生長以及造成血管壁滲漏的主因，所以藉由阻斷血管內皮生長因子可以減少病理性新生血管形成。抗血管生長因子療法(anti-VEGF therapy)是直接注射於不正常的新生血管，有點像是標靶治療，不像雷射治療會傷害到周邊正常組織，也較不會有過度瘢痕形成，視力進步的機會較大。目前臨床使用的血管生長因子抑制劑(VEGF inhibitor)有pegaptanib(macugen®)、bevacizumab(avastin®)、ranibizumab(lucentis®)三種。2004年底上市的pegaptanib算是最早用於眼科的血管生長因子抑制劑，FDA核准其使用於老年性黃斑部退化所產生的血管新生，0.3mg的劑量由眼玻璃體內注射，每6週注射一次。根據VISION(VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization)試驗⁷，接受pegaptanib治療的病患維持視力(視力不退化超過視力檢驗圖表上3行或損失少於15個字母的程度)的比例顯著地比接受安慰劑病患高(76%相較於55%；P＜0.001)，但其效果僅算是控制病情，避免視力惡化，所以越早開始治療越好。Bevacizumab是最早經FDA通過用於人體的抗血管生長因子抑制劑(2004年2月)，主要用於治療轉移結腸直腸癌。2005年開始非適應症用法(off-label use)用於治療老年性黃斑部病變，根據小型的SANA(Systemic Avastin for Neovascular AMD)試驗顯示患者玻璃體內注射bevacizumab治療12及24週後⁸，效果顯著，有近半數的患者視力都可獲得改善，九成以上患者視力維持穩定。Bevacizumab注射入眼內的劑量為治療大腸癌全身投與劑量之四百分之一，因此全身性的副作用極小，但由於生產bevacizumab的美國加州Genentech生技公司未研究該藥用於老年黃斑部病變的安全性或有效性，同時在2006年6月FDA核准該公司製造的ranibizumab用以治療老年黃斑部病變，所以即使在美國已經有超過一萬名患者使用bevacizumab於此「非適應症用法」，但FDA仍不鼓勵這種用法。但因bevacizumab用來治療視網膜黃斑部病變一劑才17美元，比ranibizumab一劑就要2000美元便宜，兩種藥都是一個月使用一次效果最好，基於費用考量，恐怕還是會有人使用bevacizumab進行治療。Ranibizumab是Genentech公司為了提高視網膜穿透性所設計的藥品，為眼科專用，其分子較bevacizumab小，組織穿透力較好，藥效較快。根據二個大型臨床試驗MARINA(Minimally classical/ occult final of the Anti-VEGFantibody ranibizumab In the treatment of Neovascular AMD)⁹和ANCHOR(ANti-VEGF antibody for the treatmentof predominantly classical CHORoidal neovascularization in AMD)¹⁰，每月眼內注射ranibizumab，持續一年，將近95%的患者仍維持視力不變，使用安慰劑者僅有62%(P <0 .01)，而且將近40%使用ranibizumab的病患獲得至少15個字母的改善。所以現階段具有大型試驗支持且獲得FDA核准，最具效果的血管生長因子抑制劑是ranibizumab。抗血管新生藥物是眼內注射方式投藥，藥物以極細針頭直接注射到眼球玻璃體內，因此可能引起眼內炎(眼內細菌感染)、眼內出血、眼壓升高、視網膜剝離等併發症，尚未有嚴重的全身性副作用報告。

肆、營養學研究

1994年美國哈佛醫學院和多處醫學研究中心合作發表在美國醫學學會期刊(Journal of the American Medical Association, JAMA)的研究顯示¹¹，平均每天攝取6mg的葉黃素(lutein)或玉米黃素(zeaxanthin)可減低黃斑部退化的發生率高達57%後，開啟了葉黃素和玉米黃素的熱潮。一般認為葉黃素和玉米黃素可增加黃斑部網膜色素的密度，而且因結構特性具有抗氧化的能力，可避免自由基對眼睛產生氧化傷害。人體無法自行合成葉黃素和玉米黃素，所以必須藉由食物營養補充。2006年Trumbo和Ellwood二位學者藉由實證¹²，對攝取葉黃素及玉米黃素可以降低老年性黃斑部病變及白內障的危險，進行資料文獻的整理，結果因為沒有研究可以客觀的證實葉黃素及玉米黃素可以降低老年性黃斑部病變及白內障的發生，所以FDA審議認為葉黃素或玉米黃素不應該做相關的療效標示。因此，葉黃素或玉米黃素的營養補充對於眼睛保健的效用，仍待大型具說服力的研究報告予以證實。透過營養素的補充，如抗氧化劑：維生素A、C、E、稀有元素：硒、鋅、銅、錳，也許可以安全的減少眼睛病理性新生血管發生或減緩病情的惡化，但仍需要科學家從研究中證實它們對眼睛的保護作用。

伍、結論

眼睛新生血管是一種嚴重可致盲的疾病，不正常、脆弱的新生血管，一旦形成，很難自行消失，且容易造成出血或組織液滲漏，導致患者中心視力減退。以前只有傳統的雷射光凝固療法可用來破壞這些不正常的新生血管，使病情得以控制，但會造成網膜退化，視野縮小，辨色力受損等併發症，甚至可能會導致病人視野中心出現永久性的損傷，所以不常被使用。近年來雷射治療方式有很大的進步，從經瞳孔透熱療法到新一代的光動力學治療法，可以針對新生血管組織做選擇性的破壞，而保留正常感光細胞、色素上皮細胞或脈絡膜組織，不過大部份接受治療病人都只能維持開始接受治療時的視力，使視力不再惡化，無法改善或恢復已惡化的視力。目前主流的治療方式是眼內注射抗血管新生的藥物－血管生長因子抑制劑，以抑制血管內皮細胞生長因子，阻斷新生血管產生，是一種較為治本的療法，其中ranibizumab是醫學界第一個經過大規模臨床研究驗證，用於眼睛的新生血管，可以使病人不僅維持病情，更有機會提升恢復視力。至今眼睛新生血管並沒有理想的治療方法，所以臨床嘗試交互使用不同作用模式之治療，希望達到加成效果，但是仍需要進行大規模、隨機取樣臨床試驗，針對效用(如視力改善)、安全(無毒)、生活品質及價格進行評估，並釐清新生血管誘導、發生、及維持之路徑，介入具選擇性治療，希望達到最佳療效。

參考資料：

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8. Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA: Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2005;36:331-5.

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12. Trumbo PR, Ellwood KC: Lutein and zeaxanthin intakes and risk of age-related macular degeneration and cataracts: an evaluation using the Food and Drug Administration's evidence-based review system for health claims. Am J Clin Nutr 2006;84:971-4.