藥學雜誌電子報99期

No. 100
中華民國九十八年九月三十日出版

非結核性分枝桿菌肺炎的治療


嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 許書維

摘要

有別於結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis )所受到醫界的重視,廣泛存在於自然界中,卻長期被忽略的非結核性分枝桿菌(Non-tuberculous mycobacteria, NTM),近年來由於愛滋病患逐年增加及分枝桿菌檢驗技術的進步,NTM的分離率及罹病率正不斷上升,國內的研究報告也發現有相同的情形。而NTM的治療與肺結核的治療並不完全相同,且不同種類的NTM其致病力與治療方法也有差異,NTM很容易產生多重抗藥性,甚至有些菌種很難根除,NTM菌種的鑑定須依據細菌於培養時生長速度的快慢,如鳥型結核菌(Mycobacterium avium complex; MAC)和M. kansasii是屬於慢速生長型,但是M. abscessus和M. fortuitum則是屬於快速生長型(Rapidly growing mycobacteria; RGM)。治療上必須先鑑別其種類,再選擇多種抗生素,合併或不合併外科手術治療。

關鍵字:

Non-tuberculous、mycobacteria、M. avium、M. kansasii; M. abscessus

壹、前言

有別於結核桿菌所受到醫界的重視,廣泛存在於自然界中,卻長期被忽略的非結核性分枝桿菌,近年來由於愛滋病患逐年增加及分枝桿菌檢驗技術的進步,NTM的分離率及罹病率正不斷上升,國內的研究報告也發現有相同的情形1-3。而NTM的治療與肺結核的治療並不完全相同,且不同種類的NTM其致病力與治療方法也有差異,NTM很容易產生多重抗藥性,甚至有些菌種很難根除,NTM菌種的鑑定須依據細菌於培養時生長速度的快慢,如鳥型結核菌和M. kansasii是屬於慢速生長型,但是M. abscessus和M. fortuitum則是屬於快速生長型。治療上必須先鑑別其種類,再選擇多種抗生素,合併或不合併外科手術治療4

貳、非結核性分枝桿菌

NTM廣泛存在於自然界,原是屬於環境中如水或土壤的腐生菌,引起人類伺機性感染的低病原性微生物,NTM也是醫療照護機構供水系統中常被發現的耐酸性桿菌,但分離出NTM並不代表罹病。

NTM至今已有的125種被辨識,Runyon的分類中,依照光照之後顏色的變化及生長速度分為四群(表一):第一群、photochromogens 生長緩慢的光照產色菌。第二群Scotochromogens生長緩慢的黑暗產色菌。第三群Nonchromogens生長緩慢的非光照產色菌。第四群Rapid growing生長迅速的分枝桿菌。但不是所有的NTM都與人類的感染有關聯,只有少數某些種類的NTM導致大多數人類的疾病,如MAC中的M. avium和M. intracellulare,是NTM引起的肺部感染中最常見的菌種。其它常引起肺部感染的NTM還包括M. kansasii、M. abscessus和M. fortuitum。至今仍缺乏足夠的證據顯示,NTM可直接由動物或人與人間相互感染,大部分的NTM對於抵抗力不佳的宿主會引起感染症狀,除了成年病患的肺部感染外,還有孩童的頸部淋巴腺感染、皮膚軟組織骨骼感染,及免疫機能不全病患的全身性感染5

表一 Runyon的NTM分類與常見菌種

NTM分類

常見的菌種

Photochromogens

M. kansasii , M. marinum , M. simiae , M.asiatcum

Scotochromogens

M. scrofulaceum , M. szulgai , M. flavescens , M. gordonae*

Nonchromogens

MAC, M. malmoense , M. xenopi , M. haemophilum , M. ulcerans , M. genavense , M. terrae complex*, M. gastri*

Rapidly growing mycobacteria

(Rapid growers)

M. chelonae , M. fortuitum , M. abscessus , M. phlei* ,

M. vaccae*,M. smegmatis*

*:非致病菌

無論從臨床症狀、X光影像學或細菌學來看,大部份非結核分枝桿菌與結核菌的感染都非常類似,兩者很難區分。過去十年裡,從肺部檢體中被分離出的NTM有上升的趨勢,從1997年的9.1/100000上升至2003年的14.1/100000,雖然實驗室技術的進步可能是部份原因,但無法完全解釋其上升的現象4

95年行政院衛生署胸腔病院新聞稿指出,該院統計2001年1月至2004 年 6月間,1159個痰培養陽性的病人中,屬結核菌有935個(80.7%),非結核分枝桿菌224個(19.3%),即痰培養陽性的病人,若沒有進一步作鑑定10個病人中有2個誤認為結核病而投予抗結核藥,很不幸非結核分枝桿菌對傳統的抗結核藥物,只有少部分有效。

參、NTM肺炎治療

與結核病和其它多數感染相較,符合診斷標準的NTM肺炎並不一定都是需要藥物治療的。NTM並不會藉由人與人之間傳染,也沒有政策指示要進行感染控制。多重藥物的療法不僅療程很長,還需小心藥物的副作用,與負擔龐大的藥物花費,文獻指出中途放棄,停止藥物治療的發生率從11%到33%不等6。且要完全剷除NTM有時是相當困難的,儘管在長時期的治療之後,復發及再感染仍然可見。多數患者疾病進程是相當頑固且緩慢的,症狀並不明顯,因此,每一位患者其治療的風險與好處都須要評估。治療成功的定義為痰液培養轉陰,並配合X光改善,但藥物治療對病患的生活品質、功能、死亡率等,是否有正向的改善仍欠缺完整的數據,也無法完全得知NTM在有藥物或沒有藥物治療之下的自然生活史,遺憾的是這些資料可以幫助我們得知那些病人確實會因藥物治療而受益。NTM感染的治療雖然與抗結核治療部份類似,但各菌種之間變異很大,常須合併多種抗生素及外科治療。而治療後所引起的抗生素抗藥性,也是一的個不可忽視的課題,治療原則為:(1)NTM對多數傳統抗結核藥物具抗藥性。治療快速生長菌必須依據藥物感受性試驗結果給藥,但對其他NTM藥物感受性試驗之臨床參考價值不高。(2)至少需合併兩種以上有效的抗生素來治療NTM。目前尚缺乏足夠的証據來決定療程長短,但通常需要在痰陰轉後,再治療6-12個月7(表二)。

表二 NTM感染診療指引藥物治療建議表7

菌種

建議處方

其他治療方法

MAC

Clarithromycin (500 mg bid)/Azithromycin (250 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) ± Rifabutin (150-300 mg qd)/RIF (600 mg qd)

Amikacin (7.5-10 mg/kg tiw) IM/IV; Ciprofloxacin (750 mg bid); Streptomycin (0.5-1.0 g tiw) IM

M. kansasii

INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd)

Clarithromycin (500 mg bid), Sulfamethoxazole (1.0 g bid), TMP (160 mg)/SMX (800 mg bid), Streptomycin (0.5-1.0 g qd) IM

M. fortuitum

M. abscessus

M. chelonae

(依據藥物感受性試驗結果給藥)

Doxycycline (100 mg bid); minocycline (100 mg bid) or Sulfamethoxazole (1.0 g bid) or Ciprofloxacin (750 mg bid) or Ofloxacin (400 mg bid) or Clarithromycin (500 mg bid)

Amikacin (7.5-10 mg/kg qd) IM/IV

Imipenem-cilastin (0.5 g qid) IV, Cefoxitin (3.0 g q6h) IV, Tobramycin (3.0-5.0 mg/kg qd) IM/IV

M. marinum

RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd)

Doxycycline (100 mg bid); or minocycline (100 mg bid); or TMP (160 mg)/SMX (800 mg bid); or Clarithromycin (500 mg

M. xenopi

INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) + Clarithromycin (500 mg bid)

Streptomycin (0.5-1.0 g tiw) IM

M. simiae

Clarithromycin (500 mg bid) + EMB (15 mg/kg qd) + Streptomycin (0.5-1.0 g qd) IM

 

M. scrofulaceum

外科手術切除

Clarithromycin (500 mg bid)

M. malmoense

INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) + Streptomycin (0.5-1.0 g qd) IM

 

M. haemophilum

RIF (600 mg qd) + Clarithromycin (500 mg bid)

Sulfamethoxazole (1.0 g bid); TMP (160 mg)/SMX (800 mg bid); Ciprofloxacin (750 mg bid); Ofloxacin (400 mg bid); Rifabutin (150-300 mg qd)

M. genavense

Clarithromycin (500 mg bid), EMB, AMK, RFB

 

M. gordonae

INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd)

 

M. ulcerans

外科手術切除

Clarithromycin (500 mg bid); EMB; PAS

EMB = ethambutol;RIF = rifampin;INH = isoniazid;TMP = trimethoprim;SMX = sulfamethoxazole

AMK = amikacin;RFB = rifabutin;PAS = para-aminosalicylic acid;qd = 每天一次;bid = 每天兩次;

tiw = 每週三次

 

常見的NTM及其藥物治療分述如下:

一、 Mycobacterium avium complex (MAC;鳥型結核菌)

MAC是最常引起肺部感染的NTM菌種,也可能引起兒童淋巴腺炎、軟組織感染、免疫機能不全病患(如AIDS)的全身性感染。新一代的巨環類抗生素如clarithromycin、azithromycin是治療MAC引起的肺部感染的主力,這些巨環類抗生素的體外藥物感受性試驗與其臨床效果呈一致性4

而引起巨環類抗生素產生抗藥性的危險因子,包括單獨使用巨環類抗生素,或只合併quinolone來治療MAC。報告指出可以巨環類合併使用rifampin及ethambutol,來降低抗藥性的產生,上述三合一的療法,巨環類產生抗藥性的機率是4.0%。考量病患的遵囑性、藥物的副作用及費用,每週給藥3次的方案被提出,但研究結果變異性太大。如有肺部空洞性疾病、慢性阻塞性肺病、支氣管擴張,或接受過NTM治療卻效果不佳者,治療後細菌培養轉陰性的成功率只有20%,相對沒有肺部空洞性疾病的患者,其效果可達71%。因此每週給藥3次的方案,只建議用於沒有肺部空洞性疾病的患者,有肺部空洞性疾病的患者還是建議應天天用藥(表三)。療程初期合併使用amikacin或streptomycin是否有益處仍未確定。在使用標準的三種藥物治療後失敗的病患,加入amikacin以吸入的方式給藥,也可讓病患得到臨床上、放射學上的改善,以及細菌培養轉為陰性,只是受試者人數太少,仍須更大的實驗來證明4

表三 MAC肺部感染的抗生素初步建議治療4

Drug

Nodular / bronchiectasis

Cavitary

Macrolide

Clarithromycin (1000 mg) or

azithromycin (500 600 mg) TIW

Clarithromycin (500 1000 mg/day) or

azithromycin (250 300 mg/day)

Rifamycin

Rifampin (600mg TIW)

Rifampin (400 600 mg/day)

Ethambutol

25 mg/kg TIW

15 mg/kg per day

註:TIW = 每週三次

二、Mycobacterium kansasii

M. kansasii感染常見於COPD、職業性肺病和惡性腫瘤的病人,主要的傳染來源是自來水,X光的表現有上肺葉空洞的情形,與肺結核的再發很相似。與結核病一樣,未經治療的M.kansasii病程會持續進展,治療應該是需要的,目前建議使用藥物為INAH (5mg/kg/day),rifampin(10mg/kg/day),ethambutol(15mg/kg/day),pyridoxine(50mg/day)治療至痰陰轉後,再治療12個月4。

三、Mycobacterium fortuitum

M. fortuitum所引起的肺炎,幾乎都與胃食道逆流及慢性嘔吐相關。雖然分類上是屬於RGM,所幸M. fortuitum 對一般抗生素感受性佳,治療方式建議是依藥物感受性測試,選擇具感受性的兩種抗生素合併治療,至痰陰轉後,再治療12個月4

四、Mycobacterium abscessus

M. abscessus分類上也屬於RGM,常會侵犯以往並沒有肺臟病史的年長婦女,雖然有些案例與慢性嘔吐、類脂性肺炎和肺纖維化囊腫(Cystic Fibrosis; CF)有關聯。不同的是M. abscessus對許多抗生素具抗藥性,因而惡名昭彰,所以每一個被分離出來的M. abscessus菌株,都需要作抗生素的感受性測試4

一份探討RGM抗生素抗藥性的報告指出,過去十年來,RGM培養呈陽性的檢體量在台大醫院(NTUH)也出現快速成長,從1992-1996有41株被分離出來;2001年則上升近四倍而有165株。而RGM佔所有NTM的比例也在上升中,從1992-1996的13.9%,到2000年的22.8%,及2001年的34.5%,其中大約60%的告報均來自呼吸道檢體。而所有的RGM中,難纏的M. abscessus佔了將近50%。報告中指出M. abscessus對Amikacin的感受性最好(96%),其次為Clarithromycin(79%)、Azithromycin(52%),而Imipenem具感受性菌株只有12%8,但不同國家,甚至台灣北、中、南三區不同醫院所分離出的M. abscessus,對抗生素的感受性都不相同,差異相當大1,3,8。因此治療RGM必須依據藥物感受性試驗結果給藥。

M. abscessus局部的感染最好是依據藥物感受性試驗結果,選擇具感受性的多種抗生素,且合併外科切除治療。更新的抗生素包括ketolides、oxazolidinones和glycyclines或許有可能的好處。文獻指出22株M. abscessus的體外試驗,Tigecycline MIC≦ 0.12 ug/ml佔90%,且感受性達100%。但實際臨床效果仍待證實9。有零星的案例報告以clarithromycin、amikacin,、imipenen/cilastatin三者合併治療一個月,之後單獨使用clarithromycin 10個月,臨床症狀及X光都有改善10。但實際上要根除M. abscessus是非常困難的,至今仍無大型的案例研究報告,再加上多重藥物治療,病人常無法耐受,週期性的抗生素抑制治療,可能是目前治療的目標。

肆、結論

非結核分枝桿菌的肺部感染有逐漸增加的趨勢,診斷方面,主要依賴:(1)臨床症狀。(2)放射學上的影像。(3)細菌培養的標準。多數NTM肺炎是由MAC引起的,通常NTM肺炎與病患本身肺部有結構性問題或支氣管擴張有關係。即使NTM 是普遍存在於我們的環境裡,但只有少數的個體有引發感染的問題,其可能與宿主及其免疫功能不全有關。但長期被忽略的NTM,卻有越來越多的證據指出實驗室分離出NTM的比例正逐漸升高,甚至有可能高於結核桿菌,且NTM的治療與肺結核的治療並不完全相同,除了需多重藥物長期治療外,有時也需要外科手術介入,另外NTM也很容易產生多重抗藥性,治療上必須小心預防抗藥性的產生4

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