摘要

長效型雙磷酸鹽類藥物是目前治療骨質疏鬆症最主要的藥物。近年來，有愈來愈多病例證據顯示一種罕見的相關併發症-顎骨壞死，可能與該藥物的長期使用有關。本文報導一位長期服用雙磷酸鹽類藥物的78歲骨質疏鬆症女性，在接受拔牙術後引發牙齦癒合不良與左上顎骨外露現象。經排除其他疾病及依據服用雙磷酸鹽藥物的病史下，診斷為雙磷酸鹽藥物相關顎骨壞死。在停止雙磷酸鹽藥物並給予抗生素等相關治療後，病情逐漸改善。本文藉此病例報告及整理相關文獻資訊、以提供相關醫療人員參考與因應。

關鍵字：

骨質疏鬆症、雙磷酸鹽、顎骨壞死

壹、前言

國內老年醫學會曾經調查台灣地區的骨質疏鬆症盛行率，結果發現台灣地區的65歲以上人口中，每九人即有一人罹患骨質疏鬆症，其中每四名65歲以上女性即有一人發生骨質疏鬆；另從1999-2001的健保局資料顯示台灣地區50歲以上女性骨質疏鬆症診斷比率約為11.35%¹。現今治療骨質疏鬆症的藥物主要是以雙磷酸鹽類藥物(bisphosphonate, BP)為主；此類藥物除了胃腸道刺激性之副作用外，鮮少有嚴重不良藥物反應之報告。但在2004年後、BP所造成的嚴重且不可逆的顎骨壞死(bisphosphonate related osteonecrosis of jaw, BRONJ)併發症，已有相關的案例被陸續報告出來。BRONJ通常出現在長期使用BP藥物之骨質疏鬆患者、在拔牙後之傷口不易癒合及容易感染化膿。

貳、病例報告

78歲女性已婚病患。無抽菸、喝酒、吃檳榔及服用類固醇之社交與用藥史。無裝有活動假牙、接受放射線或化療藥物治療之醫療史。除曾有因車禍意外導致骨折之住院史及牙周病相關處置之牙科門診就醫紀錄外、並無除骨質疏鬆外之其他他慢性或全身性疾病或藥物過敏紀錄。自96年8月開始因腰椎閉性骨折及骨質疏鬆之疾病診斷，於本院骨科門診開立慢性病連續處方服用alendronate 70 mg/tab每週一次。據其骨科主治醫師表示、該病患於使用alendronate之前，除罹患骨質疏鬆之外、相關X光攝影檢查並無其他潛在病理性之骨科疾病呈現跡象。先前之牙科就診病歷亦無顎骨相關病變或曾有頸部淋巴節異常腫大之紀錄。97年8月曾因牙齒斷裂而於它院拔除左側上顎第二顆小臼齒，9月26日起因左上顎有腫脹及拔牙處傷口發炎及不易癒合之牙齦化膿感染現象約有1個半月而轉至本院牙科就診，經詢問病史、口腔傷口檢查及拍攝根尖片及環口攝影後，發現有顎骨外露、死骨及齒槽骨模糊邊緣，在懷疑可能為BRONJ下，亦請病患回診骨科並在骨科醫師建議下開始停用alendronate。當時牙醫師因從未接觸過此種之病例，故依臨床徵候仍傾向診斷為骨髓炎、骨壞死及牙周疾病之方向診治。同一時間於牙科門診施行保守性腐骨清除術及清理其化膿發炎及肉芽組織，並將其化膿發炎及肉芽組織送至病理科檢驗，傷口則作完整密閉縫合以防止口內細菌感染，並醫囑cefadroxil 500 mg/cap Q8h、ibuprofen 250 mg/tab tid × 7day及使用chlorohexidine漱口水藥物治療，之後患處之牙齦組織病理檢驗報告結果診斷為：急性發炎及肉芽化組織，鏡檢發現細胞浸潤及肉芽化組織、無惡性細胞出現證據。10月2日回診拆除縫線後傷口已無化膿現象，但仍持續投予相同處方之藥物治療。10月9日牙齦傷口已逐漸癒合，牙齦疼痛現象明顯改善，環口拍攝影像亦已無明顯骨壞死及生成現象，並於此次去除ibuprofen之使用，但抗生素仍續用。之後持續約每隔一週回牙科門診追蹤複查狀況皆呈持續改善情狀。但於11月19日回診時左側上顎傷口仍莫名再度裂開且發炎化膿，醫師仍二次予以實施保守性腐骨清創手術及縫合治療，並送檢病理科實施病理及細胞學檢驗，之後患者之牙齦及顎骨表面組織病理檢驗報告結果診斷為：慢性發炎及纖維化，鏡檢發現細胞浸潤慢性發炎、出現嗜中性白血球、肉芽化組織產生、骨骼壞死及纖維化現象。11月27日回診拆除縫線後傷口已無化膿現象，12月4日回診又發現牙齦傷口處大約有1-2cc之膿液流出。12月11日檢查患者之HbA1C值呈現正常；患處膿液細菌培養檢查發現有G(+)streptococcus，但抗生素敏感性試驗並無出現抗藥性菌種。12月18日開始抗生素改投予amoxicillin 500 mg/cap tid治療。直至98年2月26日回診牙科，患處仍持續呈現有化膿及傷口未能完全癒合現象，患部X光型態與初診時比較時亦顯現出左上顎骨變薄跡象，但並未再出現顎骨外露之情況。

參、討論

一、雙磷酸鹽類藥物產生顎骨壞死併發症的盛行率

據相關文獻之資料顯示，治療骨質疏鬆患者之BRONJ盛行率約在0.01%~0.04%左右，若病患同時有拔牙情況時則盛行率可提高至0.09%~0.34%²。但根據國際骨髓瘤基金會(IMF)最新報告的預估發生率則為5%- 10%³(包含以BP治療骨質疏鬆及骨髓瘤之患者)。至於服用多久會產生BRONJ並無確切之統計資訊。

二、 雙磷酸鹽類藥物的藥理作用與造成顎骨壞死的機轉

BP之基本結構如圖一，其結構中P-C-P基團為骨骼之氫氧磷灰石鍵結所必須，亦為其生物活性骨架且無法被水解，因而造就其極強的骨骼親和性及長半衰期；R1側鏈若為氫氧基時，可增強其與氫氧磷灰石的結合力；由於雙磷酸鹽類結構中R2側鏈的取代基團不同，因此產生不同的抗吸收效力⁴；但R2側鏈若接有N原子時則容易造成顎骨壞死之副作用⁵，且含N原子之BP藥效強度為不含之10-100倍⁶。BP類常見藥物有etidronate、tiludronate、pamidronate、alendronate、ibandronate、risedronate、zoledronic acid其中除前兩者之R2側鍵不含N原子之外(但此兩種BP藥物並無骨質疏鬆症之治療適應症)、其它均含。

圖一 雙磷酸鹽類藥物基本結構

BP進入人體與骨骼內之氫氧磷灰石產生鍵結後，當破骨細胞開始分解含BP藥物的骨基質時，該藥物會干擾破骨細胞內的生化反應，造成破骨細胞之凋亡，進而阻斷破骨作用的進行；破骨作用一旦被阻斷，骨頭雖沒有破壞，但自然死亡的骨細胞無法被分解並釋出細胞內所含的生長因子及蛋白質，成骨作用自然無法進行；之後隨著BP藥物抑制蝕骨細胞時間的延長，骨骼重整機制遭到嚴重抑制，故當骨頭受傷或感染後即無法修復，產生壞死的機會因此增加，死骨沈積的情形亦因此而生；由於顎齒槽骨的骨置換重塑速率極高，故此部位發生死骨沈積效應最為嚴重，此為造成顎骨壞死之主因；顎骨壞死之情況，會因為拔牙、牙周病、顎骨外傷骨折或齒源性感染等因素，變得更加嚴重；另附著於壞死顎骨上的牙齦軟組織也會因為缺乏血液供應造成組織修復能力的降低而易壞死剝離，並出現死骨暴露的情形；另亦有研究發現長效注射型的BP製劑可能會抑制骨骼血流與促進血管內皮細胞之衰亡^7-9。

三、雙磷酸鹽類藥物產生顎骨壞死併發症的徵候、診斷與危險因素

個案多數被發現的原因是因為拔牙或口腔手術後局部傷口無法癒合。常見徵候為患處局部腫脹疼痛、傷口潰爛、感染發炎化膿、牙齒鬆動及顎骨外露，X光型態顯現齒槽骨板硬化等變化¹⁰。

BRONJ之診斷必須同時符合以下三要件¹¹：(1)目前或過去曾使用BP類藥物。(2)持續八週以上的臉顎區骨外露與骨壞死。(3)顎骨無接受放射線治療的病史。本個案符合這三項要件，因此可以合理診斷為BRONJ。

常見的主要危險因素有^10-12：(1)為曾接受拔牙、植牙或口腔手術者。(2)使用BP治療之期間長短及其藥效強度，尤其持續使用雙磷酸鹽藥物2-3年以上者。(3)白人、年紀愈大、罹患糖尿病、有抽菸或喝酒習性、長期使用類固醇、口腔衛生習慣不良多發性骨髓癌患者等之發生機率亦較高。

四、 雙磷酸鹽類藥物產生顎骨壞死併發症^13-14

目前沒有任何方式可以完全避免顎骨壞死併發症。醫師與患者應共同注意任何顎骨壞死併發症的徵兆。BRONJ之主要治療方針為：減緩疼痛、控制軟硬組織之發炎及抑制顎骨壞死之進展，經積極完整治療一年後約有90%之治癒率相關建議處置如下：(1)BP類藥物雖停留在血液循環中的時間很短，但是卻可在骨骼中維持數天至數年之久，以ibandronate及alendronate為例，其半衰期甚至可能高達10年，故停藥並無實質幫助。(2)應避免侵襲性清創，因局部壞死清創、切除或縫補手術之預後不佳，還可能加重病情。(3)高壓氧治療也無效；局部清潔灌流可能還有效的多。(4)依細菌培養選擇適當的抗生素治療、進行感染控制等；但不會改善顎骨壞死狀態。(5)有研究報告指出，使用副甲狀腺荷爾蒙製劑(teriparatide)治療，可活化破骨細胞而增加骨密度及改善顎骨壞死情況。(6)使用0.12% chlorohexidine漱口水來維護口腔衛生與協助治療，並每3-4個月定期回診檢查追蹤監測。(7)接受BP治療期間應避免接受拔牙及口腔手術，或前後停藥3個月以上再續用。(8)不合尺寸的假牙應儘速回診接受調整，並於就寢時取下。

本病例經停藥及定期回診治療約6個月後，雖牙齦患處仍持續呈現有少許化膿及存有小傷口未能完全癒合現象，但與初診之情況比較已有逐漸痊癒之跡象；且並無持續惡化及顎骨大量壞死外露之情況。目前仍持續以amoxicillin行抗生素及定期回診局部清潔灌流之治療及追蹤，亦暫無考量副甲狀腺荷爾蒙製劑治療之計畫。

肆、結論

目前市面上約有十種雙磷酸鹽類藥物，依據骨骼結合力與抑制的程度不同而有長短效之口服與針劑劑型，用以治療骨質疏鬆症、腫瘤發生骨轉移時造成的骨質溶解及高血鈣症。雖然目前尚無確切實驗證據顯示攝取BP類藥物會導致顎骨壞死，但各大藥廠於2005年開始在其產品中已加入相關警語來提醒病患及醫師早期發現並早期接受治療。醫師為病患處方含BP類藥品時，除務必先向患者告知此一可能發生的副作用之外，亦應主動詢問病患是否罹患口腔疾病或曾接受過牙科手術處置，同時再會診牙科評估口腔狀況，謹慎評估其用藥風險及效益，藉此降低BRONJ發生的機率。使用期間更要加強定期篩檢及持續落實口腔衛生之日常維護、以其早期發現早期治療。

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