摘要

Phenytoin在臨床上常使用所謂標準劑量，卻忽略在許多文獻已被證實的個體差異性，尤其在腦神經受傷或血腦障壁遭破壞的病人可能因改變phenytoin代謝，更需要監測血中濃度來調整臨床使用劑量。本文藉由報告一例長期洗腎病患使用標準劑量治療因腦傷引發癲癇反應，卻疑似造成phenytoin過量而引發癲癇次數更加頻繁，文中藉由討論影響血中濃度的因素(如低白蛋白血症及低藥物與白蛋白質親和力，如長期洗腎者)，希望提醒醫療人員除了重視抽血檢驗數值外，並檢視是否低估血中濃度而造成毒性的產生。

關鍵字：
癲癇、phenytoin過量、案例報告

壹、前言

創傷後癲癇(posttraumatic seizure, PTS)依照癲癇發作時間分成立即型、早發型與遲發型(視癲癇發作於是否於腦傷後一週內)；研究顯示一個月內因腦傷發生癲癇事件中，以創傷後一週內所發生癲癇機率最高(90%以上)¹，而臨床上是否發生癲癇亦有多個影響因子如：急性顱內出血、年紀>65歲以上以及腦傷程度較高者等，抗癲癇藥品的使用也廣泛被討論^2,3。少數隨機臨床試驗證實抗癲癇藥品包括phenytoin、carbamazepine與phenobarbital可減少early seizures發生但無法減少急性癲癇的死亡率^4,5。

Phenytoin自1930年開始除了抗癲癇用途外，包括作為三叉神經痛、雙極性病人情緒穩定劑以及毛地黃中毒時抗心律不整用藥等。Phenytoin藉由抑制鈉離子流入神經元進而阻斷產生刺激的動作電位及穩定神經細胞；在過量導致中毒的案例報告中主要以具有濃度依賴性之中樞症狀為主，包括在低濃度時出現意識混亂、眼球震顫與運動失調，較高濃度則產生意識低下、昏迷、癲癇，甚至死亡案例；另外也可能引起心臟血管毒性包含心律不整、心跳過慢與低血壓⁶。

文獻報告指出，phenytoin可能在正常或低濃度時引起相關中樞毒性^7,8，如腦電波出現spike或延長α波段之異常以及影響心智發展，在高濃度下可能導致更嚴重異常腦電波及癲癇發作^9,10；血中濃度與癲癇發作無一定相關性，但常發生於濃度高於35μg/mL者；建議監測治療濃度不超過25~30μg/mL外，更需要在疑似phenytoin濃度過高導致不正常腦電波表現之病患停止phenytoin的使用。

貳、病例描述

48歲男性患有糖尿病、高血壓為長期洗腎病患，曾於2007年12月發生腦部梗塞，於2008年2月25日因不慎跌倒發生意識昏迷入院，由腦部電腦斷層發現有蜘蛛膜下腔大量出血壓迫腦幹，因此當天緊急開顱手術取出血塊並使用顱內壓偵測器，術後於加護病房晚上因有顏面抽搐使用靜脈輸注phenytoin 100 mg q8h，住院期間皆可維持正常顱內壓及腦灌注壓，臉部抽搐次數頻繁並伴隨有心跳徐緩(HR 平均每分鐘跳53下，如表一)，經由心臟超音波檢查發現並無心律不整，懷疑是否因血液灌注不足而使用atropine以及dopamine增加心臟收縮力，但使用後無改善；抽血檢驗除了T3、T4低下外，TSH以及cortisol level皆為正常；2月29日發現抽搐次數增加懷疑是否為phenytoin濃度問題導致立即檢驗phenytoin血中藥物濃度，結果值11.5μg/mL顯示落在正常治療範圍內，臨床醫師考量癲癇尚未獲得控制下又給予靜脈輸注phenytoin負載劑量1,000 mg並追蹤血中濃度。3月2日抽血值為13μg/mL再度追加phenytoin 750 mg後發現癲癇次數增加須不斷使用propofol連續輸注合併lorazepam才能控制癲癇。

其他藥品影響pheyntoin濃度的情形下(如表二)，考量病人可能因低白蛋白以及長期洗腎影響血中濃度判斷，重新檢視3月2日phenytoin濃度(經由病人albumin校正後已達40μg/mL，再度追加phenytoin經校正後濃度可能大於50μg/mL)，醫療團隊開始討論臨床症狀是否為phenytoin過量所造成？懷疑並符合中毒的症狀包括病人出現心跳徐緩、臉部抽搐次數頻繁，但也無法排除病人在意識程度低下可能產生的中樞毒性症狀；最後在缺乏腦電波報告釐清癲癇原因下，仍決定停止使用phenytoin並改以連續靜脈輸注valproic acid作為治療，並觀察癲癇反應與生命徵象。

停止phenytoin兩天後癲癇次數減少而停止使用propofol，並於3月6日後無再發生任何癲癇且心跳徐緩情形改善(無額外給予thyroxine治療)，抽血檢驗GOT、GPT發現由原正常值上升至大於正常值兩倍以上(表三)，藉由監測血中濃度確定valporic acid可完全控制癲癇(血中濃度57μg/mL)開始呼吸訓練，於3月19日轉至呼吸照護中心治療，後續追蹤GOT、GPT於轉房後一週恢復正常。

參、討論

Phenytoin屬於高蛋白結合力(約90%)的酸性藥品，臨床上仰賴具活性作用的游離態分子分佈於各組織間(分佈體積大，0.6-0.7L/kg)，分布程度以中樞為最高；因此血清濃度監測可能低估進入中樞結合作用的藥物分子¹¹。

因代謝特性(capacity-limited metabolism)phenytoin在高治療濃度下氧化代謝能力被飽和而呈現劑量相關性(如劑量增加時，清除率愈少而半衰期愈長)；考量多重因素影響藥物與白蛋白親和力可能造成phenytoin中毒的危險(如低蛋白血症、腎功能不全或長期洗腎者，及合併其他具有取代phenytoin與白蛋白結合之藥物等)而需監測血中濃度。監測血中濃度以游離濃度最可直接反應phenytoin的治療效果，但目前臨床監測仍以總濃度(白蛋白結合者與未結合者)為主，並以白蛋白質作校正(如表四)後才能以10~20μg/mL作為治療濃度參考。

Phenytoin 過量可能導致心臟血管毒性包括心律不整、QT prolong、心跳過慢、房室傳導阻礙、心室顫動或因減少周邊血管阻力而有低血壓情形等，可能與phenytoin及靜脈製劑中所含有propylene glycol有關；須特別注意給藥速率是否太快(建議<50 mg/min)並監測心跳與血壓，特別在老年人以及具有心臟疾病者給予更低流速以降低此不良反應。人體內epoxide hydrolase可將phenytoin經由肝臟酵素Cyp450代謝後形成arene oxides 去毒化後由腎臟排除¹²，推論arene oxides累積可能引發免疫性過敏反應，包括包含皮疹、發燒、嗜伊紅血球的增加以及器官的損害¹³；其中phenytoin已被證實可能導致肝臟細胞毒性或因誘導肝臟酵素而引起γ-glutamyl transferase上升，與血中濃度並無相關性，建議使用phenytoin於肝功能異常病患更須注意是否加重肝毒性。

抗癲癇藥品雖然被期待可以用以減少癲癇發生，但在理想的血中濃度下也可能引發癲癇反應，尤其在多重藥物使用或單獨使用具有可能惡化癲癇反應性質(paradoxical effect)的藥物如carbamazepine與phenytoin。醫療人員在血中濃度無法反應臨床症狀時，應安排進一步腦電波檢查以助於釐清癲癇造成的原因，並以病人疾病狀況重新評估所測得的藥物血中濃度以避免造成中毒的情形發生。

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