藥學雜誌電子報99期

No. 101
中華民國九十八年十二月三十一日出版

氣喘的藥物治療及舌下免疫療法


奇美醫院藥劑部藥師 林信伶、陳麗芳

摘要

氣喘是一種慢性反覆性發炎的疾病,傳統的氣喘治療包括環境控制、病患教育及藥物治療;而對於經由IgE導致的呼吸道過敏反應(例如:過敏性鼻炎、氣喘),舌下免疫療法提供了另一個不同的選擇。

關鍵字:氣喘、免疫治療、舌下免疫療法

壹、前言

過敏是一種與多重基因遺傳有關的慢性過敏性發炎反應,發炎反應會受到各種誘發因素的刺激所影響,當發炎反應產生於支氣管時,稱之為氣喘(asthma)。此種發炎反應會導致呼吸道氣流阻滯及敏感反應,最有效的治療方式是去除致病原因並防止發炎反應產生。依據氣喘創議組織(GINA; global iniative for asthma)指引建議,氣喘之階梯式治療主要分為三大部分:長效的氣喘控制藥物(例如:類固醇,長效或短效的β2-agonit支氣管擴張劑)、快速緩解藥物(例如:抗膽鹼類藥物、口服類固醇)及免疫療法1,2

免疫療法(immunotherapy)是可以改善過敏症狀及改變病程的治療方式,研究報告顯示對昆蟲、過敏性鼻炎及過敏性氣喘具有相當的療效。免疫療法有二種方式:(1)皮下注射免疫療法(subcutaneous immunotherapy, SCIT)及(2)舌下免疫療法(sublingual immunotherapy, SLIT)3。舌下免疫療法已被廣泛用於歐洲,擁有大部分皮下免疫療法的好處,並可提高安全性、耐受性和便利性4。不論是炎症細胞因子(如:IL - 4和腫瘤壞死因子-α)和炎症反應相關的細胞(如:T輔助2型細胞和嗜酸性顆粒細胞)引起的過敏性氣喘,舌下免疫療法提供了一種新興的治療策略5

貳、氣喘之定義

氣喘是一種氣道的慢性發炎性疾病,會自行緩解或經由適當的治療而改善。許多種類的細胞,尤其是肥大細胞(mast cell)、嗜伊紅性白血球(eosinophils)、T淋巴球(T-lymphocytes)及細胞素扮演重要的角色1

氣喘病人的肺功能異常主要有兩種:(圖一)6

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圖一 氣道發炎反應之機制5

一、 氣道過度反應(brocnchial hyperresponsiveness)

因氣管受到外因性(佔70-90%;IgE總量上升;如:吸入性過敏原與微生物成分)或內因性(佔10-30%:IgE總量不會上升;微生物成分)的刺激導致氣道過度收縮。

二、急性氣流阻滯

反覆性的氣道阻滯與支氣管黏膜織發炎反應有關。四種變化導致反覆性氣道阻滯:(1)急性氣管收縮:主要經由免疫球蛋白E(IgE)誘發肥大細胞釋出組織胺(histamine)、前列腺素(prostaglandin)和白三烯素(leukotriene)引起平滑肌收縮。(2)氣道壁腫脹:氣道壁水腫或合併平滑肌收縮而造成。(3)慢性的黏液栓塞:主因黏液分泌、滲出的血清蛋白及細胞碎片所造成。(4)氣道壁的變形:嚴重氣喘反覆發炎所導致的結果7

三、氣喘的分類

氣喘依照嚴重度分類分成間歇性,輕度持續性,中度持續性及重度持續性等四級(表一)1,可以做為臨床處置的依據。而嚴重度的判斷是以發作的頻率,氣道阻塞的程度及變異值為主,而依氣喘發作的型態分類,分為季節性氣喘,咳嗽變異型氣喘,兒童氣喘及老年氣喘。所有氣喘的發作型態與環境及其他過敏原所引起的發炎反應有關。

表一 氣喘之嚴重度分類1

嚴重度

症狀頻率

PEV or FEV1

PEV 差異

白天症狀

晚上症狀

重度持續性氣喘

持續

時常

≦60%

>30%

中度持續性氣喘

每天

多於5次/月

>60 %且<80%

>30%

輕度持續性氣喘

3-6次/週

3-4次/月

≧80%

20 ~30%

輕度間歇性氣喘

≦2次/週

≦2次/月

≧80%

<20%

PEV: 個人最佳尖峰吐氣流量值;
FEV1:一分鐘最大呼氣量。

參、氣喘的症狀與診斷

氣喘的主要症狀包括:喘鳴、咳嗽、胸悶、呼吸困難。這些症狀可反覆發作,嚴重度與呼吸道狹窄的程度有關。此症候群具有以下之特徵:(1)氣道的慢性發炎反應。(2)氣道過度敏感。(3)不同程度的氣道阻塞現象,此氣道阻塞可自行或經由藥物的使用而獲得可逆性或部分可逆性的緩解1,2

診斷方式以肺功能測量為主,常用的測量方式為第一秒用力呼氣量(FEV1)及其與用力肺活量(FVC)的比值(FEV1/FVC),或尖峰呼氣流速計(PEF) 及藥物治療使的評估。另一方面,對過敏病患進行過敏狀況的評估(例如:皮膚針刺試驗或血清特異免疫球蛋白E(IgE)的檢查),查出可能引起過敏的物質,可作為過敏性氣喘的診斷參考。氣喘嚴重度的評定有助於決定治療藥物的選擇以及預後的判斷1,2

肆、氣喘治療藥物

氣喘控制成功依賴下面四個要素:了解氣喘及其處置方法、控制誘發因素、規則監測症狀及肺功能、藥物治療。氣喘治療藥物主要依循階梯式的治療原則2,當症狀受到良好控制後,每三個月評估後再逐漸降階治療(逐漸減藥)。以不同年齡層和氣喘不同時期加以治療,可分為兩種:(1)大於五歲或青少年或成人之氣喘階梯式治療(圖二)1。(2)五歲以下兒童之氣喘階梯式療法(圖三)1

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圖二 大於五歲或青少年或成人之氣喘階梯式治療1,2

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圖三 五歲以下兒童之氣喘階梯式療法1,2

治療氣喘的藥物分兩大類:一類是急性發作時的緩解性藥物 (支氣管擴張劑),另一類是慢性控制的維持性藥物 (抗發炎藥物)。這兩大類藥物品各有口服及吸入性兩種劑型,使用吸入性藥物可以使藥物在呼吸道達到較高的濃度,且減少全身性的副作用(表二)2

表二 氣喘藥物分類總覽2

藥物分類

藥品

機轉

劑型

給藥頻次

長效控制藥物(Long-term controller edications)

ICSs

Budesonide Beclomethasone

Ciclesonide

Flunisolide

Fluticasone

Mometasone

Triamcinolone

抗發炎作用

吸入劑

1~2次/日

LABAs

Salmeterol

Formoterol

氣管擴張劑

吸入劑

2次/日

Combination

Salmeterol/fluticasone

抗發炎作用

/氣管擴張劑

LABA/ICS

Formoterol/budesonide

Leukotriene modifiers

Montelukast

抗發炎

/氣管擴張作用

口服

1次/日

Zileuton

2次/日

免疫調節劑(Immunomodulators)

Anti-IgE

Omalizumab

Immunomodulatory

/抗發炎作用

針劑(皮下)

1次/ 2~ 4 星期

Mast cell stabilizers

Cromolyn/nedocromil

抗發炎作用(藉由氯離子通道穩定肥大細胞與干擾素)

吸入劑

4次/日

Methylxanthines

Theophylline

氣管擴張作用

/輕微的抗發炎

口服

(液劑、持續釋放錠、膠囊)

快速緩解藥物(Quick-relief agents)

SABAs

Albuterol

Levalbuterol

Pirbuterol

氣管擴張劑

吸入劑

需要時,1次/4~6小時

Anticholinergics

Ipratropium bromide

氣管擴張劑

(抑制muscarinic cholinergic receptors)

吸入劑

每六小時一次 中度或嚴重氣喘惡化

Oral corticosteroids

Methylprednisolone

Prednisolone

Prednisone

抗發炎作用

口服

通常惡化時短時間給予

ICS = inhaled corticosteroid; LABA = long-acting β-agonist; SABA = short-acting β-agonist.

一、維持性藥物

必須每天使用,具預防、治療效果,可降低支氣管黏膜發炎反應。主要包括類固醇(glucocorticosteroids)、白三烯受體拮抗劑(leukotriene modifiers)、持續釋放型茶鹼製劑(theophylline )、長效乙二型交感神經興奮劑(long-acting inhaled β2 - agonists)、肥大細胞穩定劑(mast cell stabilizer )、Anti-IgE。

二、緩解藥物(支氣管擴張劑)

急性發作時作緊急處置之用。包括短效乙二型交感神經興奮劑、抗乙醯膽鹼製劑(anticholinergic)、茶鹼製劑(theopylline)等。

原則上吸入型藥物的副作用較少、藥效較快。短效乙二型交感神經興奮劑因易產生耐藥性,應避免規則使用。

伍、氣喘之免疫療法

一、免疫療法(immunotherapy)簡介

免疫療法又稱為減敏治療(hyposensitization),是一種漸進性的增加身體接受過敏原的劑量,以調整宿主對過敏原的免疫反應,稱為免疫調節作用(immunologic modification)。相關機轉包括:(1)誘導IgG阻斷抗體的產生。(2)減少對過敏原具特異性的IgE抗體的產生。(3)減低basophil和mast cell對過敏原刺激後釋放過敏介質的敏感性。(4)改變或調節T淋巴球對過敏原的反應。目前減敏治療以過敏性鼻炎的療效為最佳(約大於80~90%),其次是過敏性氣喘(50~70%),再其次是其他的過敏性疾病。只要患者體內對過敏原具特異性的IgE抗體高,減敏治療可發揮相當之療效。

過敏性氣喘主要為過敏原所引起的呼吸道慢性發炎反應及氣道過度反應導致支氣管收縮,呼吸不順暢的疾病,其免疫病理機制為過敏原活化了免疫系統中的第二型輔助型T淋巴球(CD4+Th2 lymphocytes),影像細胞因子IL - 4和IL - 5和IL - 13,嗜酸性白血球細胞,和IgE,並增加了免疫球蛋白反應,提升了IgG4的作用8,9

免疫療法即是在確認過敏原後,利用純化的過敏原,從低劑量開始注射或口服過敏原疫苗,再依反應逐次增加劑量,以期能降低或減少患者日後過敏的機會或程度之治療,免疫治療的目的是防止炎症過程被啟動。主要分為二種方式:(1)皮下注射免疫療法(subcutaneous immunotherapy,SCIT)及(2)舌下免疫療法(sublingual immunotherapy,SLIT)。在過敏性鼻炎和哮喘方面,免疫治療已被證明是比標準藥物治療更符合成本效益10

二、 舌下免疫療法(sublingual immunotherapy; SLIT)之機轉

舌下免疫療法是將過敏原置於舌下,以漸進的方式減少宿主對過敏的敏感性。早期治療,舌粘膜表面的樹突狀細胞(dendritic cell)分泌interleukin 10 (IL-10)而誘導T淋巴細胞 (T cell)來抑制發炎反應。免疫療法包括減少肥大細胞的敏感性和減少B細胞生產特異性的IgE。舌下免疫療法可降低的IgE/IgG4和下降的Th1/Th2比值4,8。(圖四)4

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圖四 減敏療法的免疫作用機轉6

三、 舌下免疫療法(sublingual immunotherapy,SLIT)與皮下免疫療法(subcutaneous immunotherapy, SCIT)之比較

SLIT與SCIT其最適合的劑量與作用機轉目前並不十分明確。但SLIT的使用劑量比SCIT高9。於塵蟎過敏實驗中指出,SLIT在持續的過敏性鼻炎可能是一種有效的治療方式11。目前在SLIT研究中未有致死性的報告,但於SCIT具有罕見的致死性的研究報告。SLIT的花費可能較便宜,但目前並未有完整的研究9

陸、結論

氣喘的治療應配合環境控制、醫師與藥師的衛教、病患自我照護與藥物治療共同來完成,以減少急性發作,避免發生致命的危險性。另一方面,就長期健康管理成本有好處的觀點而言,免疫療法將是一個具有發展潛力的選擇。

參考資料:

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Pharmacotherapy of asthma and sublingual immunotherapy

Hsin-Lin Lin, Agnes L.F. Chan

Department of pharmacy, Chi-Mei Medical Center, Tainan, Taiwan

Abstract

Asthma is a chronic inflammation of the bronchial tubes (airways) that causes swelling and narrowing (constriction) of the airways. The conventional managements for asthma include: patient education outside the healthcare provider's office, control of environmental exposures known to trigger or exacerbate asthma symptoms, and pharmacotherapy. Sublingual immunotherapy offers a different therapeutic choice for IgE-mediated respiratory allergies (i.e. allergic rhinitis, asthma).

Key words:
asthma、immunotherapy、sublingual immunotherapy