藥學雜誌電子報99期

No. 101
中華民國九十八年十二月三十一日出版

內視鏡止血後預防上消化道再出血的藥物治療


中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 余姿瑩、蔡敏鈴

摘要

上消化道出血常見的原因為消化性潰瘍,結果使患者有較高的罹病率及增加住院費用。上消化道內視鏡可以快速鑑別患者是否可出院而減少住院的花費。而內視鏡療法,可以進一步減少醫療支出,改善死亡率及減少手術的需要性。內視鏡治療的止血成功率很高,但是仍有20%病人會在初步止血後發生再出血。質子幫浦抑制劑可以將胃內pH值持續保持在6.0以上,已被證明可以降低上消化道再出血的機率,並且降低接受手術治療的需要性,所以已成為當前內科預防上消化道再出血的藥物治療的主流。上消化道出血經過治療止血後,如因消化性潰瘍出血者,若有幽門螺旋桿菌感染,則應開始治療幽門螺旋桿菌,以防止潰瘍的復發。若是因服用非類固醇抗發炎劑而引起出血者,則必須停止此類藥物的使用,萬一仍需使用止痛藥物時,則可改用安全性較高的同類藥品或合併使用防止潰瘍發生的藥物。

關鍵字:
內視鏡、上消化道出血、質子幫浦抑制劑

壹、前言

上消化道出血常見的原因為消化性潰瘍1,消化性潰瘍的結果使患者有較高的上消化道出血罹病率(morbidity )及增加住院費用。上消化道內視鏡可以快速鑑別患者是否可出院而減少住院的花費。而內視鏡療法,可以進一步減少醫療支出,改善死亡率及減少手術的需要性2。內視鏡治療的止血成功率很高,但是仍有20%病人會在初步止血後發生再出血3。質子幫浦抑制劑(Proton pump inhibitors; PPI)可以將胃內pH值持續保持在6.0以上,已被證明可以降低上消化道再出血的機率4,並且降低接受手術治療的需要性,所以已成為當前內科預防上消化道再出血的藥物治療的主流5

貳、診斷方法

上消化道出血的診斷,單憑臨床上症狀或者抽血、驗尿等實驗室的檢查結果只能做為輔助檢查,對於在出血位置的評估上並不能得到正確的診斷。內視鏡對於上消化道出血診斷及定位具有高度的敏感性及特異性,所以只有內視鏡才是最好的診斷及定位工具6

參、上消化道出血的臨床表徵7

一、吐血(Hematemesis)

若病人吐出紅色血液或,咖啡色嘔吐物通常顯示為上消化道出血(出血位置是位於Treitz韌帶以上)。

二、瀝青樣黑色大便(Melena)

臨床上若病人出血量大於100 mL便可以出現瀝青樣黑色大便,成因為血紅素被腸內細菌分解後,轉變成血色素(hematin)或其它血色素沉著病(hemochromes)所致,通常代表上消化道出血。但是當小腸或近端大腸發生出血,且出血速度不快,大腸的蠕動也夠慢時,也可能出現瀝青樣大便。若病人解出黑色大便時,通常也表示是上消化道出血且出血時間可能至少有14小時。

三、血便(Hematochezia)

大便的顏色為亮紅色或暗紅色(maroon)。上消化道出血較少會以血便表現,病人解出血便時,一般是代表下消化道出血,但若是上消化道出血的速度過快,來不及形成黑便時也是有可能會有血便。

肆、上消化道出血治療的選擇7

上消化道出血的患者應首先評估血液動力學是否穩定以及輸液補充的需要性。對於血液動力學不穩定的患者,應馬上輸與等張溶液並評估是否需要輸血,直到血液動力學穩定為止。關於上消化道出血,治療可選擇內視鏡療法、手術、抑制胃酸分泌的藥物、內臟血管收縮的藥物治療。

一、內視鏡療法

多數因消化性潰瘍所引起的上消化道出血患者在住院期間都會自發性的止血,而不會再出血。可是部分嚴重上消化道出血患者有較高的再出血風險。以前治療上消化道出血常需要進行手術的方法來止血,但隨著內視鏡的發明及進步,所以目前大部份上消化道出血都可經由內視鏡止血而避免手術。但作上消化道內視鏡有其危險性,這些危險包括吸入性肺炎,使用局部麻醉劑的副作用(如頭暈、噁心、咳嗽等),穿孔,治療時也會增加出血的危險性。

接受內視鏡療法,止血率高達95%以上,可以有效的降低:(1)再出血。(2)接受手術的需要性。(3)死亡率。

但是即使是初步止血成功,仍有10-20%的患者會發生再出血3

現有治療性內視鏡常用的技術包括熱能凝固止血法(如電熱能治療、熱探針治療、電燒比較適合表淺傷口),注射藥物止血法(如注射純酒精,epinephrine、3%生理食鹽水、和50%葡萄糖水等物質),以及止血夾止血法和氬氣電漿凝固術(Argon plasma coagulation)。

內視鏡的角色除了找到出血的病灶外,更重要的功能是可以提供病人相關預後的資料。某些內視鏡影像會合併有較高的再出血風險,死亡率也因而較高,這些內視鏡的影像包括:(1)在做內視鏡期間仍有活動性出血的話,有90%的可能性會再出血。(2)潰瘍的地方有血管裸露但並未出血的話,有50%的可能性會再復發。(3)如果潰瘍上沾黏著無法沖掉的血塊,25-30%會再復發。

如果都沒有剛剛介紹的那些潰瘍出血病徵的話,那麼再出血的危險性較低。我們建議這些患者在接受治療之後就可以早點出院。

二、手術

手術的介入通常是在內視鏡之後仍無法止血或減緩出血後的選擇。

三、抑制胃酸分泌的藥物使用

抑制胃酸分泌藥物主要有PPI及H2 antagonists兩大類。以往H2 antagonists是抑制胃酸分泌主流藥物,不過在效果更好的PPI上市之後,H2 antagonists就很少用在上消化道出血了,因為他們無法提供止血所需要的pH值。

四、內臟血管收縮的藥

此類藥物有Octreotide及Somatostatin。Octreotide是Somatostatin的長效類似物,其共同作用有:(1)降低內臟血流。(2)抑制胃酸分泌。(3)少許的胃黏膜保護功能。

Somatostatin或Octreotide 可以做為進行內視鏡療法之前的輔助治療,或當進行內視鏡療法後失敗,進行內視鏡療法為使用禁忌時給予。

伍、胃酸在止血過程中的影響

胃酸會減少血小板凝集,及引起血小板的崩散(disaggregation),加速血塊溶解。可能損傷粘液-重碳酸鹽屏障(mucus/bicarbonate barrier)。根據研究顯示如果pH<5.9的話,血液就無法凝塊 - 也就是無法有效止血。所以血液的凝集的穩定性取決於胃內的pH值,而理想的pH值應高於pH6.0所以胃酸的產生若能被適當抑制﹐則有助於消化潰瘍的愈合。

陸、 各類藥物對於上消化道出血療效之介紹7

一、抑制胃酸分泌的藥物使用

一直以來,再出血是影響上消化道潰瘍出血病人預後最重要的因子。根據整合分析(meta-analysis)指出潰瘍性出血時使用質子幫浦抑制劑可有意義的降低上消化道潰瘍出血病人再出血的危險性。因此若要維持潰瘍出血病人的止血作用能夠順利進行,可以投予抑制胃酸的藥物,把胃內環境的pH值至少提高到6.0以上。

目前的藥物治療中只有以高劑量質子幫浦拮抗劑(如omeprazole或pantoprazole)持續靜脈滴注才可以將胃內pH值持續保持在6.0以上,而此種治療方式的效果也已經獲得許多隨機試驗的證實,可以明顯降低上消化道潰瘍出血病人再出血的風險。

PPI的使用主要是基於血液凝塊的穩定性。PPI的作用機轉:鹽酸是胃液的主要成分,由胃壁細胞所分泌。胃酸的分泌是受到組織胺(histamine)、乙醯膽鹼(acetylcholine)和胃泌素(gastrin)等媒介物的調節,但過程最後乃需透過胃的質子幫浦(proton pump)來完成。靠著質子幫浦所含H+/K+-ATPase可以將H+從細胞內打到胃裡面形成胃酸,同時將K+置換回細胞內,而PPI在由小腸吸收後經血流到達胃壁細胞,它與H+/K+ ATPase進行不可逆性的結合,因而抑制胃酸形成的最後步驟(圖一)。

03-2.tif

圖一 PPI的作用機轉8

在一個收納240位具有活動性潰瘍出血(actively bleeding ulcers)或潰瘍伴隨可見血管的患者的研究中,在做完內視鏡止血之後,隨機分派到靜脈注射omeprazole或給予安慰劑9。接受omeprazole這組的再出血率明顯的少較少(6.7 & 22.5%),這樣有益的發現使研究提早結束。所以做完內視鏡止血之後,建議加入靜脈注射omeprazole是具有經濟效益的。

在另一個研究中(controlled trial)收集156個患者,發現合併靜脈注射omeprazole加內視鏡止血,預防再出血的效果優於單獨使用靜脈注射omeprazole (1.1 & 11.6%)10

相對的,根據研究使用H2 antagonists的效果就令人失望許多。在一份整合分析中指出對於胃潰瘍出血的患者使用靜脈注射H2 antagonists只有較小的利益,而對於12指腸所造成的出血則是一點利益都沒有。PPI的效力可能源自於它對於維持胃的pH在6以上有較佳的效果,因此可以保護血液凝塊不被纖維蛋白溶解。

已有許多研究評估靜脈注射omeprazole在上消化道潰瘍出血的使用,其他靜脈注射PPI的功效尚未被廣泛的研究,但彼此抑制胃酸分泌的效果應該是相當的。

Omeprazole及pantoprazole在上消化道潰瘍出血的使用建議劑量皆為靜脈注射80 mg bolus 接著以8 mg/hr的速度,持續靜脈注射。持續靜脈注射的效果優於週期間歇性的給予。(圖二~三)

03-1.tif

圖二 快速靜脈注射pantoprazole 80 mg,接著以8 mg/hr的速度,持續靜脈注射11

03-3.tif

圖三 快速靜脈注射pantoprazole 80 mg,接著每8小時,週期間歇性的給予Pantoprazole 40 mg11

用PPI靜脈注射治療潰瘍出血,通常需持續使用72小時(因為九成的再出血發生在72小時以內),除非持續出血才會延長使用PPI靜脈注射。如果仍然持續出血就應該作第2次的內視鏡治療,若仍無法止血的話就會建議進行手術治療。

如果24小時內沒有再出血的話,就可以轉換成口服pantoprazole 40 mg/day或omeprazole 20 mg/day。

如果患者沒有活動性出血或其他較高的再出血風險的病徵,像是潰瘍的地方有血管裸露或潰瘍上沾黏著無法沖掉的血塊的話,其實就比較沒有必要使用靜脈注射劑型的PPI,因為這類的患者再出血的危險性很低。

二、內臟血管收縮的藥

Somatostatin是一種天然產生的荷爾蒙,是一種內生性的生長抑制劑。Somatostatin,半衰期大約3分鐘。Octreotide為一種人工合成長效型的somatostatin類似物。

Somatostatin或其長效的衍生物octreotide理論上對於出血性潰瘍有效,因為它們可以減少內臟的血流12,抑制胃酸分泌且可能有胃細胞保護劑的作用。對於潰瘍出血的臨床效益已經被描述。許多研究描述使用此藥在非靜脈曲張上消化道出血的使用經驗。根據整合分析建議somatostatin可以降低持續出血的風險有關13(relative risk 0.53 (95% CI,0.43 to 0.63))。Octreotide也可以降低持續出血的風險。可是,這類的研究很少。因此somatostatin或octreotide可以作為內視鏡之前的輔助療法,或在內視鏡失敗後,使用禁忌或無法使用內視鏡的情況下使用。至於劑量方面,各研究劑量的使用不一。Somatostatin比較典型的使用劑量為iv bolus給予250μg,然後每小時持續靜脈注射(iv infusion)給予250μg,給藥3到7天。Octreotide比較典型的使用劑量為iv bolus給予50到100μg,然後每小時持續靜脈注射給予25μg,給藥3到7天。

柒、結論

雖然PPI尚未明確的被公認使用在消化性潰瘍出血,但已被廣泛的使用13-14。根據研究PPI可以有效降低再出血與需要手術治療的機率,但無法降低死亡率。

上消化道出血經過治療止血後,如因消化性潰瘍出血者,若有幽門螺旋桿菌感染(H. pylori infection),則應開始治療幽門螺旋桿菌,以防止潰瘍的復發。若是因服用非類固醇抗發炎劑而引起出血者,則必須停止此類藥物的使用,萬一仍需使用止痛藥物時,則可改用安全性較高的同類藥品或合併使用防止潰瘍發生的藥物(例如口服質子幫浦抑制劑)。

參考資料:

1. Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid suppression in peptic ulcer haemorrhage: A 'meta-analysis'. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1119-26.

2. Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, et al. Endoscopic therapy for acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage. A meta-analysis. Gastroenterology 1992;102:139-48.

3. Avgerinos A, Sgouros S, Viazis N, et al. Somatostatin inhibitis gastric acid secretion more effectively than pantoprazole in patients with peptic ulcer bleeding: A prospective, randomised, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 2005;40:515-22.

4. Chalmhoff C, Creter D, Djaldetti M. The effect of pH on platelet and coagulation factor activities. Am J Surg 1978;136:257-9.

5. Khuroo MS, Khuroo MS, Farahat KLC, et al. Treatment with proton pump inhibitors in acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding: A meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:11-25.

6. Adang, RP, Vismans, JF, Talmon, JL, et al. Appropriateness of indications for diagnostic upper gastrointestinal endoscopy: Association with relevant endoscopic disease. Gastrointest Endosc 1995; 42:390.

7. Rome Jutabha,Dennis M Jensen. Approach to the adult patient with upper gastrointestinal bleeding In: UpToDate, Rose, BD(Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.

8. Nature Reviews Drug Discovery 2, 132-139 (February 2003)

9. Lau, JY, Sung, JJ, Lee, KK, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000; 343:310.

10. Sung, JJ, Chan, FK, Lau, JY, et al. The effect of endoscopic therapy in patients receiving omeprazole for bleeding ulcers with nonbleeding visible vessels or adherent clots: a randomized comparison. Ann Intern Med 2003; 139:237.]

11. Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, No. 7 (July 2005), pp. 1185–1193 12. ( Imperiale, TF, Birgisson, S. Somatostatin or octreotide compared with H2 antagonists and placebo in the management of acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: A meta-analysis. Ann Intern Med 1997; 127:1062.)

12. Rome Jutabha, Dennis M Jensen. Treatment of bleeding peptic ulcers. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.

13. Chan EP, Goebig M, Demers RF, Katzka DA, Metz DC. Intravenous pantoprazole to prevent rebleeding after endoscopic hemostasis of bleeding ulcers: initial US experience [abstract]. Gastroenterology 2003;124: A626.

14. Maimie I, Wiggins W, Thum T. Use of intravenous pantoprazole for the treatment of acute upper gastrointestinal hemorrhage. Gastrointest Endosc 2003;57: AB155.