摘要
老年人因為生理機能衰退，較常使用醫療相關服務，也是藥物不良反應發生的高危險群。近年來，老年人用藥安全的相關議題漸漸受到世界各國的重視，其中以美國老年病學專家Mark H.Beers彙整老年用藥的經驗與專家的共識，所發展出來的老年人用藥評估準則 - Beers criteria，時常被運用於臨床上。抗膽鹼藥物因為與其他藥物常見副作用相似(例如：嗜睡、視力模糊、散瞳、尿液滯留、口乾、便秘、意識混淆、認知改變)，使得抗膽鹼藥所造成的副作用常會被忽略。本文彙整了Beers criteria對具抗膽鹼作用之藥物的臨床建議，輔以最近醫學研究結果為證據，並探討不同疾病狀態下抗膽鹼作用藥物運用於老年人的情形，使醫療從業人員能更容易權衡此類藥物的利與弊，讓抗膽鹼藥物能更靈活的運用於老年疾病。
關鍵字：
Beers criteria、抗膽鹼藥物、老年人
壹、前言
隨著年齡增高、生理機能衰退，老年人罹患慢性疾病的比率較高，也較常使用醫療相關服務。近年來，老年人用藥安全的議題日漸被重視，其中Beers criteria是1991年美國老年病學專家Mark H. Beers，針對(1)對治療沒幫助或(2)可能導致不必要危險的藥品，所發展出來的老年用藥評估準則。由於老年人生理機能的減退，且抗膽鹼藥物的副作用與其他藥物常見副作用相似(例如：嗜睡、視力模糊、散瞳、尿液滯留、口乾、便秘、意識混淆、認知改變)，因此使用抗膽鹼藥所造成的副作用常被忽略。本文將對具抗膽鹼作用之藥物對老年人的影響提出探討，並彙整Beers criteria及最近醫學研究內容對此類藥品的臨床建議，使醫療從業人員能更容易了解並衡量藥物的利與弊，才能讓抗膽鹼藥物能更靈活的運用於老年疾病。
貳、 抗膽鹼藥物及具抗膽鹼副作用藥物
我們彙整了常見具抗膽鹼作用的藥物(表一)與常見抗膽鹼副作用(表二)1。
表一 老年人常用藥物中具抗膽鹼作用與副作用的藥物1
抗膽鹼藥(anticholinergic drugs) |
|
止吐抗暈藥(antiemetics/anti-vertigo) |
hyoscine, dimenhydrinate, trimethobenzamide, promethazine, prochlorperazine |
抗巴金森氏症(antiparkinson) |
benztropine, biperiden, procyclidine, trihexyphenidyl, ethopropazine |
解(腸胃)痙攣藥 (antipasmodics (gastrointestinal)) |
belladonna alkaloids, clidinium bromide, dicycloverine, hyoscyamine, methscopolamine bromide, propantheline |
解(泌尿生殖器)痙攣藥(antipasmodics (gemitourinaryl)) |
oxybutynin, flavaxate, dicyclomine |
抗偏頭痛藥(anti-migraine drug) |
belladonna alkaloids |
氣管擴張劑(bronchodilators) |
atropine solution, ipratropium |
麻醉前用藥(pre-anaesthetics) |
hyocine, atropine |
散瞳劑(mydriatics/cycloplegics) |
atropine solution, cyclopentolate, homatropine, tropicamide |
具抗膽鹼副作用藥物(drugs with anticholinergic side-effect) |
|
抗心律不整藥(antiarrhythmics) |
disopyramide, procainamide, quinidine |
止瀉藥(antidiarrhoeals) |
diphenoxylate/atropine, tincture of belladonna |
抗組織胺(antihistamines) |
diphenhydramine, chlorphenamine, clemastine, dexchlorpheniramine, hydroxine, mepyramine(pyrilamine), promethazine |
骨骼肌鬆弛劑 (skeletal muscle relaxants) |
cyclobenzaprine, orphenadrine, oxybutynin, methocarbamol |
抗潰瘍用藥(anti-ulcer drug) |
propantheline |
抗憂鬱藥(antidepressants) |
amitriptyline, imipramine, doxepin, trimipramine, nortripyline, protriptyline, amoxapine, maprotiline, clomipramine |
抗精神病用藥(antipsychotics) |
chlorpromazine, thrioridazine, clozapine, fluphenazine, prochlorperazine, thiothixene |
其他(miscellaneous) |
glutethimide, pethidine |
草藥(herbal medicines) |
henbane, deadly nightshade |
表二 常見抗膽鹼副作用1
輕微(mild) |
中度(moderate) |
嚴重(severe) |
||
口乾(最常見) |
口乾導致的說話障礙及食慾減低 |
咀嚼吞嚥困難、言語及味覺喪失、黏膜受損 |
||
輕微散瞳作用 |
視覺紊亂無法調節 |
易造成跌倒及意外發生 |
||
頭昏眼花 |
使急性隅角閉鎖性青光眼(acute angle closure glaucoma)惡化 |
|||
食道炎 |
便秘 |
|||
降低胃分泌及排空速度(張力缺乏) |
干擾藥物吸收 |
|||
蠕動減少、便秘 |
麻痺性腸阻塞 |
|||
排尿困難 |
心率增加 |
尿滯留、泌尿道感染 (尤其是有泌尿道感染病史的病人) |
||
傳導異常、上心室心搏過速的心律不整(SPVT) |
||||
誘發心絞痛、心衰竭 |
||||
排汗量減少 |
體溫調節失調導致體溫過高(熱休克) |
|||
嗜睡、疲倦 |
興奮、靜坐不能 |
顯著的靜坐不能、方向感喪失、焦慮不安 |
||
輕微健忘 |
混亂 |
幻覺、譫妄 |
||
注意力不集中 |
記憶力減退 |
運動失調、肌肉顫搐、反射亢進、癲癇、認知障礙惡化(失憶症病人) |
參、Beers criteria
有鑒於老年人身體機能的退化，許多藥物用於老年人往往弊多於利，所以1991年由老年病學專家Mark H. Beers根據在美國護理之家的經歷經過分析歸納所提出，並在2003作出了最新的修正。本文僅摘錄整理出與抗膽鹼藥物相關內容(表三)2。
表三 2002 Beers criteria：不適當的老人用藥可能產生的影響與建議(摘錄抗膽鹼藥物相關內容)2
疾病/症狀 |
藥物 |
影響與建議 |
嚴重度 |
||||
一、 |
過敏 |
抗膽鹼/抗組織胺藥物 chlorpheniramine (Clor-Trimeton), diphenhydramine (Benadryl), hydroxyzine (Vistaril與Atarax), cyproheptadine (Periactin), promethazine (Phenergan), tripelennamine, dexchlorpheniramine (Polaramine) |
許多醫師處方/非醫師處方的抗組織胺同時具有強抗膽鹼活性。應優先選用不具抗膽鹼性質的抗組織胺藥。 |
高 |
|||
其中diphenhydramine (Benadryl) |
可能會造成鎮靜與精神混亂。不應作為安眠藥使用，當用於治療老人急性過敏反應時，應使用最小劑量較好。 |
高 |
|||||
二、 |
痙攣性疾病 |
||||||
(一) |
泌尿系統疾病(如：膀胱躁動症與攝護腺肥大) |
肌肉鬆弛劑和抗痙攣劑 methocarbamol, chlorzoxazone, oxybutynin(Ditropan) (不包括Ditropan XL) |
老年人對於大部分的肌肉鬆弛劑和抗痙攣劑耐受性不佳，因為容易有抗膽鹼副作用(如鎮靜、尿滯留)。此外，在老人能耐受的劑量下，其療效仍被質疑。 |
高 |
|||
(二) |
腸胃痙攣 |
肌肉鬆弛劑和抗痙攣劑 belladonna alkaloids (Donnatal), clidinium bromide, dicyclomine (Bentyl), hyoscyamine (Levsin與Levsinex), methscopolamine bromide, propantheline (Pro-Banthine), clidinium-chlordiazepoxide (Librax) |
解痙攣藥由於有強抗膽鹼副作用及其療效仍被質疑，所以一般不建議用於老年人(尤其不建議長期使用)。 |
高 |
|||
(三) |
骨骼肌 痙攣 |
肌肉鬆弛劑orphenadrine (Norflex) |
肌肉鬆弛劑中最易引起抗膽鹼及鎮靜副作用。 |
高 |
|||
三、 |
帕金森氏症及藥物引起的類帕金氏症狀 |
benztropine、 diphenhydramine (Benadryl)、 |
抗多巴胺與抗膽鹼所造成的副作用。 |
高 |
|||
四、 |
憂鬱症 |
(1)其中以含有amitriptyline成分的藥(eg.amitriptyline (Elavil), chlordiazepoxide-amitriptyline (Limbitrol), perphenazine-amitriptyline(Triavil)) (2)doxepin(Sinequan) |
因為具有強抗膽鹼與鎮靜副作用，不建議作為老年人抗憂鬱。 |
高 |
|||
五、 |
心律不整 |
含disopyramide成分的藥物 (eg.Norpace與Norpace CR) |
所有抗心律不整藥物中，以此成分最可能會產生減低心收縮力的副作用(negative inotropic effect)，導致老年病人心臟衰竭。此外，此藥抗膽鹼副作用也較大，所以老年病人宜選用其他的抗心律不整藥物。 |
高 |
|||
肆、討論
根據研究指出，隨著年齡的老化，膽鹼生成的量明顯減少，導致膽鹼受體敏感度的增加與膽鹼神經元的破壞，藥物排出的速率減緩等因素，都使老年人對抗膽鹼的副作用較敏感3。此外，因為多重疾病與用藥的現象，使老年人的治療與用藥需要格外的注意1。
一、老人過敏
Beers criteria指出治療老年人過敏反應，應優先選用不具抗膽鹼性質的抗組織胺藥物，如loratadine (Finska)、cetirizine (Cerin)、fexofenadine (Allegra )及azelastine (Astelin)。其中以易通過血腦障壁的抗組織胺Diphenhydramine，最易造成鎮靜與精神混亂，不應作為安眠藥使用。當用於治療老人急性過敏反應時，應使用最小劑量較好4。
二、痙攣性疾病
抗痙攣性藥物如methocarbamol、chlorzoxazone、oxybutynin等，被廣泛的運用在(一)泌尿系統疾病(如：膀胱躁動症與攝護腺肥大)。(二)腸胃痙攣。(三)骨骼肌痙攣等疾病中。
膀胱過動症，常運用口服抗膽鹼藥物，如propantheline、oxybutynin、flavoxate、tolterodine等，來阻斷膀胱迫尿肌上乙醯膽鹼接受器，減少迫尿肌的收縮張力而鬆弛，並增加膀胱容量減少排尿。其中以propantheline效果最好，但也最易造成老年人精神紊亂，其他速效型抗膽鹼藥物則亦造成中~重度口乾、鎮靜，使老年人對於大部分的肌肉鬆弛劑和抗痙攣劑耐受性不佳5。此外，在老年人能耐受的劑量下，其療效仍被受質疑。所以一般不建議用於老年人(尤其不建議長期使用)。在Beers criteria的老年人不適用藥中，oxybutynin被視為”任何診斷皆不適用”，卻忽略了抗膽鹼藥物在膀胱過動症的治療價值。尤其是Beers criteria只建議oxybutynin長效劑型用於老年人，但根據Vatche A. Minassian的研究，無法證實oxybutynin長效劑型比短效劑型對老年人的療效與生活品質有顯著差異6。此外，短效型因為作用快，可以用於預期會有尿失禁的場合，或可以考慮使用對M3受體選擇性較高的藥物(如Trospium)，來減低傳統抗膽鹼藥物可能造成的副作用7。此外，必須注意骨骼肌痙攣常用藥中以orphenadrine (Norflex)最易引起抗膽鹼及鎮靜副作用。
Beers criteria主張，攝護腺肥大的病人易造成膀胱尿液阻塞，不可以使用抗膽鹼類藥物，深恐其副作用會導致尿滯留更嚴重2，此外許多藥師在調劑及審核處方時也常產生此種疑慮。事實上，攝護腺肥大開刀的病人，大部分會有暫時性小便次數過多、尿急、尿失禁的症狀。尤其以攝護腺切除病人最為明顯，這是因為切除攝護腺所留下的大空腔會使小便暫時蓄留在膀胱內，有時會一下子流出來，加上開刀造成組織發炎尚未癒合，使膀胱黏膜相當敏感，容易造成膀胱刺激，此現象會逐漸消失。因此為改善術後暫時性尿急與頻尿症狀，短期間內醫師會開立抗膽鹼類藥物。礙於處方箋一般不會註明病人剛接受攝護腺切除手術，往往會使藥師誤以為是不適當用藥處方。
另一方面，攝護腺肥大有其獨特的病理型態與臨床病程，由於排尿出口阻力的增加，使得膀胱逼尿肌必須強力收縮才能完成解尿的過程。而逼尿肌的過度收縮，進一步產生代償性肥厚增生，導致膀胱結構性的改變與黏膜層敏感性增加。所以部份攝護腺肥大的病人，除了尿道出口阻塞，也會有膀胱過度刺激的現象。針對這些問題，有些良好的臨床試驗刊登在JAMA及Clinical Practice Urology，證實抗膽鹼類藥物合併甲型交感神經接受器阻斷劑(α adrenergic-receptor antagonists)，使用於尿路出口阻塞或攝護腺肥大合併膀胱躁動的病人，並不會引起尿液滯留的現象，並且比使用單一種藥物治療這類合併症更有明確的效果8-10。
三、帕金森氏症及藥物引起的類巴金氏症狀(錐體外路徑症狀)
神經退化性疾病 - 帕金森氏症與藥物引起的錐體外路徑症狀，所造成的肢體調節異常，一般以(1)重建及恢復多巴胺神經活性；(2)恢復basal ganglia的膽鹼與多巴胺神經調控機轉的平衡，以及研究中的；(3)glutamate拮抗劑為治療的方向11。早期症狀可單純以抗膽鹼藥物控制，也可以併用levodopa或glutamate拮抗劑。
常使用的抗膽鹼藥物如benztropine、diphenhydramine (Benadryl)、trihexyphenidyl (Artane)來控制錐體外路徑症狀，甚至可以協助鑑別診斷藥物(如典型抗精神病藥物)引起的錐體外副作用(表四)12。如diphenhydramine (Benadryl)以靜脈或肌肉注射25 mg至50 mg，必要時可將劑量提升至100 mg/dose，注射後數分鐘內即可顯著改善，可藉以排除誤認為精神病症狀的可能性。然而，使用抗膽鹼藥物可能會產生的副作用仍應列入治療的考量中。
表四 藥物導致的錐體外路徑症狀(動作12
靜坐困難 (akathisia) |
主觀感覺：不安定、燥動。 客觀感覺：踱步、坐時晃動。如果受限制或無法行動是痛苦的。 |
運動困難 |
反常不隨意的顫動影響臉與嘴區域、舌頭、手足，引起咀嚼與說話困難。 |
四、憂鬱症
三環抗憂鬱劑(Tricyclic antidepressants, TCAs)由於副作用的關係，已漸漸被選擇性血清素回收抑制劑(SSRI)取代。許多研究都指出老年人應避免使用三環抗憂鬱劑，因為在一般治療濃度下其抗膽鹼副作用大，其中又以三級胺結構的三環抗憂鬱劑(如amitriptyline (Elavil, Endep)、imipramine (Tofranil)、doxepin (Sinequan))較易過血腦屏蔽，較常產生中樞副作用13,14。近一步的研究已證實，三級胺類中以amitriptyline較易代謝成羥基代謝物(hydroxy metabolites)，所以最容易通過血腦屏蔽，產生的藥效與副作用也較其他藥物強。此外三環抗憂鬱劑中又以amitriptyline、doxepin抗組織胺受體(H1)的作用最強，最容易造成鎮靜的副作用13。
五、心律不整
抗心律不整藥物中，Class 1a的disopyramide在老年人體內排除速率較慢，半衰期也較長15；也最可能會產生減低心收縮力的副作用(negative inotropic effect)，以致老年病人心臟衰竭。此外，此藥抗膽鹼副作用也較大，所以disopyramide並不建議用於老年心律不整治療。
伍、結論
臨床上Beers criteria所提出的建議，使醫療人員在老年人用藥照護時有了可遵循的方向。但畢竟此準則是彙整專家的經驗與共識，缺乏實證醫學證據的支持，在藥師藥物評估時，仍應視病人的情況給予適當的用藥建議；此外，因為Beers criteria並未收錄美國地區以外的藥物與新藥，在臨床使用時常常會忽略這些藥物可能造成的不良反應；再者，所謂不適當藥物並非絕對的不適當，在病患無法耐受第一線藥物時，可能需要考慮給予。
“變動”是醫學與藥學的本質，醫學與藥學的偉大在於”覺今是而昨非”。醫學與藥學理論常常被修訂或被放棄，專家認為是正確的理論，常常會隨著時代而變動，而專家在追尋真理的過程中也常犯錯。臨床上，藥師必須具備有從不同角度看問題的能力，保持高度懷疑的精神學習思考與創新，培養解析和判斷能力，敏銳與精確的發掘問題，提出兼具創意與批判的見解，靈活的運用Beers criteria與藥學專業知識來投入醫療團隊服務老年病人。
參考資料：
1. Mintzer J., Burns A.: Anticholinergic side-effects of drugs in elderly people. J R Soc Med. 2000; 93: 457-62.
2. Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al: Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts. Arch Intern Med. 2003; 163: 2716-24.
3. Merchant RA, Li B, Yap KB, et al: Use of drugs with anticholinergic effects and cognitive impairment in community-living older persons. Age Ageing. 2009; 38: 105-8.
4. Chutka DS, Takahashi PY, Hoel RW: Inappropriate medications for elderly patients. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 122-39.
5. Shah D, Badlani G: Treatment of overactive bladder and incontinence in the elderly. Rev Urol. 2002; 4(Suppl 4): 38-43.
6. Minassian VA, Ross S, Sumabat O, et al: Randomized trial of oxybutynin extended versus immediate release for women aged 65 and older with overactive bladder: lessons learned from conducting a trial. J Obstet Gynaecol Can. 2007; 29: 726-32.
7. Erdem N, Chu FM: Management of overactive bladder and urge urinary incontinence in the elderly patient. Am J Med. 2006; 119(Suppl 1): 29-36.
8. Senthy VS, Ben BJ: Anticholinergics in men: Does the evidence support combination therapy? Current Bladder Dysfunction Reports. 2008; 3: 168-73.
9. Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, et al: Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 296: 2319-28.
10. Wyndaele JJ: Are symptoms of BOO and OABS relieved more effectively by doxazosin plus tolterodine than by doxazosin alone? Natural Clinical Practice Urology. 2005; 2: 76-7.
11. Rascol O, Goetz C, Koller W, et al: Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment. Lancet. 2002; 359: 1589-98.
12. Philip GJ: Hanbook of Psychopharmacotherapy, 1st ed. Philadephia, LW&W, 1999: 82-3.
13. Domenic AC, Richard IS: Pharmacotherapy of Depression, 1st ed. New Jersey, Humana Press, 2004: 349.
14. Lon SS, Charles CF: Diagnosis and treatment of depression in late life, American Psychiatric Press, 1994: 416.
15. Bonde J, Pedersen LE, Bodtker S, et al: The influence of age and smoking on the elimination of disopyramide. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 453-8.
