摘要
化學治療藥品外漏指具細胞毒性的藥品，經靜脈給藥時，自血管內漏出至周邊組織或由血管滲透至週邊組織而導致嚴重的局部組織傷害。良好的操作技術則可降低外漏發生率。
細胞毒性的藥品依局部毒性分為刺激性藥品與起疱性藥品。
刺激性藥品在注射部位或整條血管造成發炎反應，但較少有腐肉或壞死情況產生，症狀持續較短時間，也較少產生不良後果。起疱性藥品若外漏較容易造成組織壞死且有嚴重持續性傷害。
化學療法若由周邊血管輸注，其靜脈導管應為剛建立，選擇的應較大條彈性較好且完整的靜脈血管，且輸注前應確認回血狀況良好。
用於化療藥品外漏的解毒劑有sodium thiosulfate、hyaluronidase 及dimethylsulfoxide (DMSO)。
無論為刺激性藥品或起疱性藥品，應立即停止輸注，勿沖洗導管，抬高並避免壓迫外漏部位，針頭或導管勿立即移除，應儘可能回抽外漏的藥品，以減少藥物殘留，如果無法立即由此處給予解毒劑則移針頭或導管。
除了常春花生物鹼類及epipodophyllotoxin (如etoposide)建議熱敷外，其餘化療藥物建議冰敷，冰敷使血管收縮，將外漏局限於一定部位，避免擴散且可降低局部發炎及疼痛。冰敷次數建議一天四次每次15分鐘連續3天。
常春花生物鹼類及epipodophylloto-xin (如etoposide)建議熱敷，冰敷會惡化皮膚潰爛情況，熱敷會產生血管擴張、增加藥品的分佈及吸收與移除。
針對不同藥品建議給予不同解毒劑及處理方式(冰敷或熱敷)，避免組織壞死與潰爛。
良好的操作技術則可降低外漏發生率，化療藥品發生外漏，輕則造成注射部位疼痛腫脹，嚴重則可能造成肌肉壞死，甚至需要外科進行清創、皮膚移植，更可能長遠影響神經、肌腱及關節功能，因此醫療人員應特別審慎注意，並提醒病患給藥期間，若有疼痛或其他異常感覺時，應立即告知醫療人員以免延遲處理而造成嚴重傷害。
關鍵字：
藥品外漏、刺激性藥品、起疱性藥品、解毒劑、冰敷、熱敷
壹、前言
化學治療藥品外漏(extravasation)指具細胞毒性(cytotoxic)的藥品，經靜脈給藥時，自血管內漏出至周邊組織或由血管滲透至週邊組織而導致嚴重的局部組織傷害。有文獻指出化學藥品外漏大約1-7%，但良好的操作技術則可降低外漏發生率1。
貳、 化學治療藥品外漏之臨床表徵與分類
細胞毒性(cytotoxic)的藥品依局部毒性分為刺激性藥品(irritants)與起疱性藥品(vesicants) (表一)。
表一 化療藥物外漏之處理方式
DRUG |
IRRITANT |
VESICANT |
ANTIDOTE |
COMMENTS |
|
Bleomycin |
Ｖ |
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Carboplatin |
Ｖ |
Sodium thiosulfate Dimethylsulfoxide (DMSO) |
Local cooling |
60 minutes every 8 hours for 3 days. |
|
Carmustine |
Ｖ |
Hyaluronidase, Sodium thiosulfate |
Local cooling |
24 hours |
|
Cisplatin |
Ｖ |
Ｖ |
Sodium thiosulfate |
Local cooling |
60 minutes every 8 hours for 3 days |
Cyclophosphamide |
Sodium thiosulfate |
||||
Dacarbazine |
Ｖ |
Sodium thiosulfate |
|||
Dactinomycin |
Ｖ |
Local cooling |
Can also cause phlebitis |
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Daunorubicin |
Ｖ |
Dexrazoxane, DMSO |
Ice |
Topical cooling may be more effective if protracted or repeated. |
|
Docetaxel |
Ｖ |
Ｖ |
Warm soaks or |
For 15-20 minutes at least 4 times/day daily for 1-2 days. |
|
Local cooling |
|||||
Doxorubicin |
Ｖ |
Dexrazoxane; DMSO |
Ice |
Topical cooling may be more effective if protracted or repeated. |
|
Doxorubicin liposome |
Ｖ |
Ice |
Apply ice for 30 minutes |
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Epirubicin |
Ｖ |
Dexrazoxane; DMSO |
Ice packs |
Topical cooling may be more effective if protracted or repeated. |
|
Etoposide |
Ｖ |
Hyaluronidase |
Heat |
Apply warm compresses for 30 to 60 minutes, then alternate off/on every 15 minutes for 1 day. |
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Idarubicin |
Ｖ |
Dexrazoxane; DMSO |
Ice packs |
Topical cooling may be more effective if protracted or repeated. |
|
Ifosfamide |
DMSO |
Local cooling |
60 minutes every 8 hours for 3 days. |
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Heat |
1-2 hours of mild, dry warmness. |
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Mitomycin |
Ｖ |
DMSO |
Ice |
Topical cooling may be more effective if protracted or repeated. |
|
Mitoxantrone |
Ｖ |
Unknown |
Ice |
Apply cold packs for 15-20 minutes 4 times per day for 1-2 days. |
|
Oxaliplatin |
Ｖ |
Ｖ |
Sodium thiosulfate |
Warm compresses or |
Apply warm compresses to extravasation site for 1 hour. Caution- excessive heat can cause tissue damage. |
Local cooling |
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Paclitaxel |
Ｖ |
Ｖ |
Hyaluronidase |
Warm Soaks or |
Apply warm packs for 15-20 minutes 4 times per day for 1-2 days. |
Cold compresses |
Apply ice to the area for 15-20 minutes each hour for 4 hours. Caution- excessive cold can cause tissue damage. |
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Topotecan |
Local cooling |
||||
Vincristine |
Ｖ |
Hyaluronidase |
Heat |
Apply warm packs for 15-20 minutes 4 times per day for 1-2 days. |
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Vinblastine |
Ｖ |
Hyaluronidase |
Heat |
Apply warm packs for 15-20 minutes 4 times per day for 1-2 days. |
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Vinorelbine |
Ｖ |
Hyaluronidase |
Heat |
Apply warm packs for 15-20 minutes 4 times per day for 1-2 days. |
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一、刺激性藥品
刺激性藥品在注射部位或整條血管造成發炎反應，包括疼痛、灼熱、緊繃感及靜脈炎(phlebitis)現象。在外漏部位有紅腫及壓痛感，但較少有腐肉或壞死情況產生，症狀持續較短時間，也較少產生不良後果。
二、起疱性藥品
起疱性藥品若外漏，較容易造成組織壞死且有嚴重持續性傷害，最初在注射部位出現灼熱或針刺感、輕微紅斑、腫脹及搔癢，2-3天後紅斑範圍及疼痛增加，皮膚增厚、出現斑點或變黑甚至形成硬結、脫色變白、乾燥脫皮、起疱。若僅有少量外漏，症狀於數週後可能消失。但若有較多的滲透則可能轉變為乾燥、黑色的焦痂(eschar)、組織壞死(necrosis)、皮膚潰爛(ulcer)等，影響長達數月或數年2。
參、化學治療藥品外漏之預防
一、施打部位選擇
化學療法若由周邊血管輸注，其靜脈導管應為剛建立，選擇的應較粗彈性較好且完整的靜脈血管，且輸注前應確認回血狀況良好。注射部位建議施打在前臂(forearm)明顯具彈性之血管，避免注射在手背、腳背、足踝、肘窩(antecubital fossa)及關節處或肌腱處之血管、血栓、硬結或瘢痕處(scar)。另外病患若有淋巴腺腫脹情況，則可能因其降低靜脈血流而使注射部位容易發生外漏。對於起疱性藥品，由周邊給藥也較中央靜脈給藥易產生外漏問題，若週邊血管不易施打則建議植入中央靜脈輸注管。化學藥品輸注液的酸度太高也可能引起血管收縮及降低血流速度，因而引發注射部位產生靜脈炎。
二、選擇適當針頭
視臨床及病患狀況選擇適當針頭靜脈輸注組，穿刺後應仔細固定，以避免針頭脫落。
三、靜脈導管沖洗
給藥前應先以0.9%生理食鹽水或5%葡萄糖溶液沖洗靜脈導管至少5分鐘，以確定回血位置及回血順暢。給藥間隔及給藥完畢亦應重複此步驟。
四、檢視外漏
於給藥過程應經常檢視滴注管路是否有外滲現象。
五、病患衛教
告知病人於化學治療注射劑施打時，注射肢體應避免過度活動，並教導病人隨時注意注射部位之異常狀況，有任何疼痛、紅腫或不舒服的感覺時，應立即告知醫護人員。
肆、化學治療藥品外漏之處理
化學治療藥品外漏之處理如表一，用於化療藥品外漏的解毒劑有sodium thiosulfate、hyaluronidase及dimethylsulfoxide (DMSO)。但目前國內尚無上述藥品，因此提高警覺預防外滲，且及早發現外滲並即時處理，更顯重要。
一、初期處理
無論為刺激性藥品或起疱性藥品，應立即停止輸注，勿沖洗導管，抬高並避免壓迫外漏部位，針頭或導管勿立即移除，應儘可能回抽外漏的藥品，以減少藥物殘留，如果無法立即由此處給予解毒劑則移除針頭或導管。
二、使用冰敷或熱敷
除了常春花生物鹼類(vinca alkaloid)及epipodophyllotoxin (如etoposide)建議熱敷外，其餘化療藥物建議冰敷，冰敷使血管收縮，將外漏局限於一定部位，避免擴散且可降低局部發炎及疼痛3。冰敷次數建議一天四次每次15分鐘連續3天4。
常春花生物鹼類(vinca alkaloid)及epipodophyllotoxin (如etoposide)建議熱敷，冰敷會惡化皮膚潰爛情況，熱敷會產生血管擴張、增加藥品的分佈及吸收與移除5。
但taxanes類藥品冰敷或熱敷角色較不清楚，paclitaxel外漏大部分建議使用冰敷6，docetaxel外漏後產生皮膚毒性，如脫皮比率比paclitaxel高，但paclitaxel相較，冰敷好處較不清楚，甚至少部分建議熱敷，目前此部分仍有爭議7。
三、解毒劑
針對不同藥品建議給予不同解毒劑及處理方式(冰敷或熱敷) (如表一)，避免組織壞死與潰爛。
(一)、Sodium thiosulfate
Sodium thiosulfate主要藉由與藥品產生化學中和反應，使藥品不活性化，可局部注射用於cisplatin與dacarbazine 外滲。
(二)、Dimethylsulfoxide(DMSO)
DMSO為常見的溶劑，具血管擴張及抗發炎的效果，可用於anthracyclines類藥品的外滲。藉由增加皮膚的通透性以促進外滲藥物的吸收。局部外用時具抗氧化及擷取自由基的作用，可緩解anthracycline所造成的潰瘍。皮下注射可用於mitomycin外滲，之後可局部外用8。
(三)、Hyaluronidase
Hyaluronidase可破壞藥品與皮下組織的結合，加速藥品由皮下吸收及在細胞間隙之間擴散。局部注射可用於vinca-alkaloid、epipodophylotoxin、paclitaxel及ifosfamide的滲漏，但不建議使用於anthracycline 之滲漏及感染或腫瘤的部位9-11。
(四)、Corticosteroids
對於使用corticosteroids來治療化療藥品的外滲仍具有爭議。目前不建議高劑量或多次大量給予，若使用於etoposide或vinca alkaloids外滲更可能惡化皮膚傷害。若發生外漏部分建議：反抽外滲液，拔除靜脈導管後，使用皮下注射hydrocortisone 100 mg或dexamethasone 4 mg於可能外滲部位的四周，並於外滲部位皮膚上塗抹含有hydrocortisone之外用藥物12。
四、外科處置
若化療藥品造成組織嚴重破壞及潰瘍，可轉介至整型外科進行外科清創、植皮或修補手術。
五、滲漏處理步驟13
1.藥品滲漏意外發生時，應立即停止注射。2.留置針頭，且勿移動患部。3.小心地回抽外滲藥品，以減少藥品殘留。4.告知責任醫師滲漏狀況。5.若有備解毒劑，則依據外滲藥品種類給予適當的解毒劑（請參表一）：(1)若解毒劑需由靜脈給予，則由原注射管路給予適當劑量後，將管路拔除，並需注意勿過度施壓患部，以防藥品擴散。(2)若解毒劑需由皮下給予，則將原注射管路拔除，由皮下給予解毒劑，並需注意勿過度施壓患部，以防藥品擴散。6.依外滲藥品種類給予其他適當處理。7.提醒病人抬高患部48小時，每2-4小時檢查一次患部狀況。8.評估是否需要外科手術協助。
伍、結語
良好的操作技術則可降低外漏發生率，化療藥品發生外漏，輕則造成注射部位疼痛腫脹，嚴重則可能造成肌肉壞死，甚至需要外科進行清創、皮膚移植，更可能長遠影響神經、肌腱及關節功能，因此醫療人員應特別審慎注意，並提醒病患給藥期間，若有疼痛或其他異常感覺時，應立即告知醫療人員以免延遲處理而造成嚴重傷害。
參考資料：
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2. Loth, TS, Eversmann, WW Jr. Treatment methods for extravasations of chemotherapeutic agents: a comparative study. J Hand Surg [Am] 1986; 11: 388.
3. Bertelli, G. Prevention and management of extravasation of cytotoxic drugs. Drug Saf 1995; 12: 245.
4. Larson, DL. What is the appropriate management of tissue extravasation by antitumor agents?. Plast Reconstr Surg 1985; 75: 397.
5. Dorr, RT, Alberts, DS. Vinca alkaloid skin toxicity: antidote and drug disposition studies in the mouse. J Natl Cancer Inst 1985; 74: 113.
6. Stanford, BL, Hardwicke, F. A review of clinical experience with paclitaxel extravasations. Support Care Cancer 2003; 11:270.
7. Ascherman, JA, Knowles, SL, Attkiss, K. Docetaxel (taxotere) extravasation: a report of five cases with treatment recommendations. Ann Plast Surg 2000; 45: 438.
8. Goolsby, TV, Lombardo, FA. Extravasation of chemotherapeutic agents: prevention and treatment. Semin Oncol 2006; 33: 139.
9. Bertelli, G, Dini, D, Forno, GB, et al. Hyaluronidase as an antidote to extravasation of Vinca alkaloids: clinical results. J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120: 505.
10. Cicchetti, S, Jemec, B, Gault, DT. Two case reports of vinorelbine extravasation: management and review of the literature. Tumori 2000; 86: 289.
11. Bertelli, G, Cafferata, MA, Ardizzoni, A, et al. Skin ulceration potential of paclitaxel in a mouse skin model in vivo. Cancer 1997; 79: 2266.
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13. 台灣癌症藥事照顧執業規範「化學治療藥物調劑規範」台灣臨床藥學會2008。
