摘要
動脈粥樣硬化屬於系統性疾病，有頸動脈硬化斑塊形成的病人應給予適當的治療。內科藥物治療可減少栓塞的形成和防止動脈硬化斑塊的增長，而目前有明確實證可用於腦中風預防的藥物包括降壓藥、statin類藥和抗血小板藥。Statin類藥物在腦中風和血管疾病的預防上有多樣化作用，不僅減少膽固醇值，延緩頸動脈粥樣化斑塊的增長，亦可降低與冠狀動脈疾病相關的意外事件和死亡率。American Heart Association (AHA) / American Stroke Association (ASA)腦中風預防準則更新版建議，對於無冠狀心疾病但曾發生粥樣硬化缺血性腦中風病人，可給予加強型statin 治療，以減少腦中風和心血管事件的危險性。血小板是形成血管栓塞的主要因素之一，因此抗血小板藥物被廣泛使用於冠狀和頸動脈等疾病之治療，對於先前曾發生缺血性中風病人，給予抗血小板藥物可相對減少約15%嚴重血管意外事件，是預防再發性中風的治療基石。研究資料顯示，每減少8 mmHg收縮壓和4 mmHg舒張壓可減少25%復發性中風之相對危險性，而對於曾發生缺血性中風病人，thiazide利尿劑或合併angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI)是較佳的用藥組合，然而降壓藥的最終選擇應依據病人年齡、依順性、藥物耐受性和合併症等因素來考量。
關鍵字：腦中風、statin、抗血小板藥物、降壓藥
壹、案例報告
一位70歲男性病患，有冠狀動脈疾病、高血壓和高脂血等病史，最近突然發生言語含糊不清與臉部下垂等症狀，而被送醫治療。在急診室時，病患生命徵象穩定，血壓150/83 mmHg，言語含糊不清的情形隨後也漸恢復正常。頸部電腦斷層血管攝影呈現右內頸動脈狹窄；磁振血管造影呈現右中腦動脈區有多處梗塞與栓塞。病患被診斷為急性腦梗塞，住院中給予適當處理，病情穩定後出院處方如下：aspirin 100 mg/day、atovastatin 40 mg/day、hydrochlorothiazide 25 mg/day。
貳、治療考量
動脈粥樣硬化屬於系統性疾病，因此對於確認有頸動脈硬化斑塊形成的病人應給予適當的內科藥物治療，而有些病人可能要合併執行頸動脈內膜切除術或頸動脈支架置放術。內科藥物治療目的是減少栓塞的形成和防止動脈硬化斑塊的增長；內膜切除術或支架置放術目的是增加血流、改善腦部灌流和血栓的清除1。
目前有明確實證可用於腦中風預防的內科藥物包括statin類藥、抗血小板藥和降壓藥2。以下分別就各類藥物內容作討論。
一、Statin類藥
Statin類藥物在腦中風和血管疾病的預防上有多樣化(pleiotropic)作用，不僅可降膽固醇，延緩頸動脈粥樣化斑塊的增長，亦可降低與冠狀動脈疾病相關的意外事件和死亡率。在大型的隨機控制試驗和系統性回顧文獻顯示，以statin減少總膽固醇值尤其是LDL-C值，可減少心血管包括腦中風之危險性3,4。在Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)的試驗中，以每天80 mg atorvastatin治療無冠狀動脈疾病但先前曾發生腦中風或暫時性缺血發作(Transient Ischemic Attack; TIA)的病人，除了可減少50%以上的LDL-C值外，亦可減少約31%發生腦中風的危險性3,4。American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA)腦中風預防準則更新版建議，基於SPARCL之試驗結果，對於無CAD但曾發生粥樣硬化缺血性腦中風或TIA病人，可給予加強型statin治療，以減少腦中風和心血管意外事件的危險性。有關腦中風病人血脂肪的治療推薦事項，見表一5。
表一 腦中風病人血脂肪治療推薦5
推薦 |
實證分類及等級 |
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Class I推薦 缺血性中風或TIA具膽固醇上升病人、併發冠狀動脈疾病或有動脈粥狀硬化證據，可根據NCEP III 準則治療，包括生活型態調適、飲食指引及藥物治療推薦。 |
Class I |
Level A |
推薦使用statin類藥物，對於冠狀心疾病或有症狀之粥狀動脈硬化疾病病人，膽固醇降低的標的目標為LDL-C < 100 mg/dL，若有多種危險因子的非常高危險群病人則推薦LDL-C < 70 mg/dL |
Class I |
Level A |
新的推薦 基於SPARCL試驗數據，具粥狀動脈硬化缺血性中風或TIA，但沒有冠狀心疾病病人，推薦投予加強降血脂作用之statin治療，可減少中風及心血管事件的危險。 |
Class I |
Level B |
Class II 推薦 缺血性中風或TIA具較低的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇病人，可考慮使用niacin或gemfibrozil來治療。 |
Class II b |
Level B |
註： NECP: National Cholesterol Education Panel; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL: high-density lipoprotein
積極以高劑量statin類藥物治療比用低劑量治療，在預防冠狀動脈和腦中風等疾病上來得更有效6。雖然目前並無statin類藥物之間用於預防中風的直接比較試驗，但有一統合分析研究提出可用降低LDL-C的程度(降的愈多，好處愈多)做為間接比較的依據7。Statin類藥物因具有多樣化作用，建議可用於腦中風病患，當作預防性、神經保護性和恢復性治療8。然而因為高劑量的statin治療費用較高且可能發生與劑量相關的副作用，因此將小心使用於高危險的腦中風病人8。
二、抗血小板藥
由於血小板是形成血管栓塞的主要因素之一，因此抗血小板藥物被廣泛使用於冠狀和頸動脈等疾病之治療。在Anti- Thrombotic Trialist (ATT)隨機試驗統合分析中顯示，對於先前曾發生缺血性中風或TIA病人，給予抗血小板藥物可相對減少約15%嚴重血管意外事件之發生，是預防再發性中風的治療基石9。以下分別針對不同組合的抗血小板藥物進行討論。
(一)、Aspirin單獨治療
以往在腦中風的長期預防上，aspirin毫無疑問是金字標準治療藥，迄今仍然是預防中風的重要藥物，約可減少13%發生血管意外事件之相對危險性，而一般有效劑量為每天服用50-150 mg。在急性缺血性腦中風之治療，目前僅aspirin有大型的臨床試驗證實其療效，當中風發生時應儘快48小時內每天給予aspirin 160-300 mg，10-14天後減少到較低劑量50-150 mg持續治療，可減少中風死亡率與罹病率10。
(二)、Clopidogrel單獨治療
在Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events ( CAPRIE ) 大型隨機控制試驗顯示，clopidogrel在預防中風上至少與aspirin一樣有效。Aspirin可能發生較多胃腸道副作用包括出血、噁心和嘔吐等，然而clopidogrel較易發生腹瀉、血小板減少與紫斑症等副作用。由於clopidogrel與aspirin療效相當，但價格貴很多，因此基於費用效益考量，clopidogrel一般僅用於無法忍受aspirin或對aspirin過敏的病人。甚而有研究結果建議，對於服用aspirin產生胃腸道出血的病人，可增加proton pump inhibitor作為更安全與更便宜的組合，以取代轉換為clopidogrel治療11。
(三)、 Dipyridamole或Triflusal單獨治療
隨機試驗顯示，這類抗血小板藥物單獨治療，在減少血管意外事件上並未比aspirin好，甚至較差，因此對於中風的預防與治療，臨床上很少使用此類藥物單獨治療9。
(四)、 Aspirin和Clopidogrel合併治療
在Clopidogrel and Aspirin Versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events (CHARISMA)和Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients (MATCH)兩項大型隨機試驗顯示，合併aspirin和clopidogrel治療在減少血管意外事件的發生和長期預防續發性中風上，並未比aspirin或clopidogrel單獨治療來得有效。此兩藥合併治療僅用於急性冠狀動脈症候群或置放支架的病人5。有關抗血小板藥物治療的推薦事項，見表二5。
(五)、Aspirin和Dipyridamole合併治療
在European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT)和European Stroke Prevention Study (ESPS)-2兩項大型隨機控制試驗顯示，先前曾發生缺血性中風或TIA病人，合併aspirin和dipyridamole (特別是延長釋放型dipyridamole 200 mg每天兩次)比aspirin單獨治療，可更減少約20%血管意外事件相對危險性5,12，實證分類等級為IB，見表二5。
表二 腦中風病人抗血小板藥物治療推薦5
推薦 |
實證分類及等級 |
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Class I推薦 1. 非心源性栓塞引起之缺血性中風或TIA病人，推薦使用抗血小板劑減少中風復發和其它心血管事件的危險。 2.舊的推薦：aspirin 50-325 mg/d、合併aspirin與延長釋放型dipyridamole、clopidogrel，以上三項藥物皆可作為起始治療選擇。 3.舊的推薦：與aspirin單獨治療比較，合併aspirin與延長釋放dipyridamole劑以及clopidogrel兩者是安全的，而合併aspirin與延長釋放dipyridamole劑，被建議優於aspirin單獨治療。 |
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Class II推薦 1. 基於直接比較試驗之結果，clopidogrel可能被認為優於aspirin單獨治療。 2.對aspirin過敏的病人，clopidogrel是合理的替代藥物 |
Class IIb Class IIa |
Level B Level B |
Class III推薦 增加aspirin於clopidogrel中，會增加出血的危險，aspirin與clopidogrel的合併治療非常規推薦於缺血性中風或TIA病人，除非有特別需要合併使用的適應症例如冠狀動脈支架置放或急性冠狀動脈症候群(I)。 |
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三、降壓藥
隨機控制試驗顯示，每減少8 mmHg收縮壓和4 mmHg舒張壓可減少25%復發性中風之相對危險性，血壓降得愈多，中風的危險性就降得愈多，而對於大部份中風病人其適當的血壓控制目標是130/70 mmHg2。對於曾發生缺血性中風或TIA病人，依實證研究顯示，thiazide利尿劑或合併angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI)是較佳的選擇用藥。然而有學者認為只要能讓血壓降低即有預防中風的效果，與降壓藥的種類或某類降壓藥的特性無關。因此降壓藥的選擇可依據病人年齡、依順性、藥物耐受性和合併症等因素來考量。一般用藥原則是以低劑量、不同類降壓藥合併使用，比同一類降壓藥用到極量，較能達到降壓效果且副作用較少2。
對於急性中風需住院的病人，並不急著馬上給予降壓藥，通常可等待1-2星期，視情況而定。因為在急性期給降壓藥驟然降低血壓，會減少腦部灌流，對病人反而有害，宜避免2。除非病人收縮壓≧220 mmHg或舒張壓≧120 mmHg或合併高血壓腦病變、主動脈剝離、急性肺水腫等病症13。
參、案例討論與結論建議
此案例出院處方為aspirin 100 mg/day、atovastatin 40 mg/day和hydrochlorothiazide 25 mg/day。基於上述內科藥物治療之討論，建議如下。
一、關於statin類藥
依據AHA/ASA腦中風預防準則更新版推薦，對於像此案例曾發生缺血性腦中風或TIA病人，可給予加強型statin治療，因此本案例atovastatin 40 mg/day可增加到80 mg/day，以減少腦中風和心血管意外事件的再發生。然而在以高劑量statin類藥物積極治療的同時，亦應考量費用和與劑量相關的副作用等問題。
二、關於抗血小板藥
依據ESPRIT和ESPS-2兩項大型隨機控制試驗顯示，先前曾發生缺血性中風或TIA病人，合併aspirin和dipyridamole (特別是延長釋放型dipyridamole 200 mg每天兩次)比aspirin單獨治療，可更減少血管意外事件相對危險性，因此本案例aspirin 100 mg/day可更換為aspirin 25 mg/extended-release dipyridamole 200 mg劑型一天兩次。
三、關於降壓藥
依據實證研究資料顯示，對於曾發生缺血性中風或TIA病人，thiazide利尿劑或ACEI是較佳的選擇用藥，可減少中風的復發。血壓控制目標值是130/70 mmHg，而此案例血壓為150/83 mmHg，還有改善空間，因此除了hydrochlorothiazide外，本案例應積極增加降壓藥ACEI，以控制血壓達目標值，進而預防中風的再發生。
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