摘要

慢性貧血如重型海洋性貧血、鐮刀型貧血等患者，必須進行輸血治療，但長期輸血，會造成鐵沉積在體內，因此患者必須持續排鐵治療。自1960年起，開始使用deferoxamine進行排鐵，但因每天需要進行至少8小時以上的連續皮下注射，造成患者順從度不佳，因此逐漸發展口服排鐵劑。目前市面上有兩種口服排鐵劑，deferiprone (Kelfer, L1)及deferasirox (Exjade, DFRA)，各有其不同的優缺點。至於選用deferiprone或deferasirox在義大利血液學協會對於治療重型海洋性貧血及相關疾病引起之鐵沉積訂定診療指引可供參考，不過因缺乏長期療效研究比較之客觀證據，建議在臨床上仍應評估個別患者狀況，依據其風險效益選用適當之排鐵劑。

關鍵字： 口服排鐵劑、鐵沉積、鐵質沉著症、deferiprone、deferasirox

壹、前言

鐵質沉著症(hemochromatosis)分成原發性與續發性，原發性鐵質沉著症亦稱為遺傳性鐵質沉著症(hereditary hemochromatosis)，因其HFE的基因有缺陷，導致胺基酸異常，無法調控吸收鐵的蛋白，造成小腸對鐵的吸收增加，導致無法代謝而累積在體內。續發性鐵質沉著症可能是因為貧血、酒精中毒或其他疾病所引起¹。鐵質沉著症大都因為大量或長期輸血造成鐵沉積在體內，如慢性貧血包括重型海洋性貧血(thalassemia major)、鐮刀型貧血(sickle cell anemia)等患者，因此患者必須持續排鐵治療。

貳、排鐵劑的發展

自1960年起，deferoxamine (Desferal, DFO)開始被使用在鐵質沉著症的治療²。DFO為螯合劑，可與三價鐵離子形成複合物，再經由尿液及糞便排除。但因藥效僅能維持數小時，所以需要每天進行至少8小時以上的連續皮下注射，造成患者順從度不高，因此逐漸發展口服排鐵劑。

口服排鐵劑讓患者不須再忍受長時間的給藥，只要按時服藥就可獲得較好的生活品質。目前市面上有兩種口服排鐵劑，deferiprone (Kelfer, L1)於1995年在印度核准上市，1999年於歐盟也獲核准，台灣在2002年上市，但迄今美國尚未核准使用。另一種口服排鐵劑deferasirox (Exjade, DFRA)於2005年美國核准上市，次年歐盟也核准，而台灣則2007年核准上市²。

參、簡介口服排鐵劑

一、Deferiprone簡介

L1屬於罕見疾病藥品，為hydroxypyridineone類之口服鐵螯合劑，以3：1比例結合鐵離子，在體內形成中性之複合物，並經由尿液排出體外。主要適應症為：重型海洋性貧血病人，使用DFO治療不理想或無法接受時；或在醫師嚴格監測不良反應(如：白血球數目、肝功能狀況等…)下，與DFO合併使用。在血漿中的排除半衰期約1-2.5小時，所以通常每天分成三次服用，一般成人建議劑量為75 mg/kg/day，兒童劑量為37-75 mg/kg/day^3,4。

臨床療效方面，有一項多中心、隨機分配的臨床試驗，共收納144位重型海洋性貧血患者，其血清鐵蛋白(serum ferritin)介於1500~3000 ng/mL。其中71位接受口服L1，劑量為75 mg/kg/day分成三次服用；另外73位接受皮下注射DFO，劑量為50 mg/kg連續12小時緩慢輸注，每週5天，期間為1年。結果顯示，L1組降低了222 ± 783 ng/mL血清鐵蛋白(治療前2283 ± 754 ng/mL vs. 治療後2061 ± 853 ng/mL; p<0.05)，而DFO組降低了232 ± 619 ng/mL (治療前2019 ± 678 ng/mL vs.治療後1787 ± 893 ng/mL; p<0.05)，故兩組皆有療效，但無顯著的差異(p=0.81)；且兩組降低肝臟及心臟的鐵含量亦無顯著差異⁵。此外，Peng CT等的研究顯示，L1較DFO能更有效排除心臟的鐵含量。此一回溯性研究比較15位接受L1(80.5 mg/kg)及30位接受DFO(50 mg/kg)的重型海洋性貧血患者，對於排除心臟鐵含量及改善心臟功能的效果，其採用MRI T2*來評估心臟鐵沉積情形(因鐵的存在會減低MRI相關參數T2*，所以當heart T2* < 20 msec表示有心臟鐵沉積)，研究期間為68.4個月。結果顯示，L1組較DFO組明顯降低心臟鐵沉積(平均34 msc vs. 11.4 msc; p=0.02)；L1組較DFO組有較高的左心室排出率(left ventricular ejection fraction)(平均70±6.5% vs. 63±6.9%; p=0.04)，L1組對於心臟功能有較佳的改善效果⁶。

L1常見的嚴重副作用為引起顆粒性白血球缺乏症(0.6%)、嗜中性白血球缺乏症(5.4%)，同時也會造成肝功能指數(ALT值)上升。因此若有嚴重肝功能不全、顆粒性白血球缺乏或嗜中性白血球缺乏時，禁止服用此藥⁷。一般在持續輸血下，經治療12-18個月，多數患者的血清鐵蛋白可以降至2000 ng/mL以下。醫師可依每三至六個月的血鐵蛋白檢查值來決定是否增加排鐵劑的劑量。

二、Deferasirox簡介

DFRA為N-substituted bis-hydroxyphenyltriazoles類螯合劑，對三價鐵有高度選擇性，可以2:1的比例結合鐵離子，主要由糞便排出。使用於治療二歲以上兒童及成人因輸血而導致慢性鐵質沉著症(輸血性血鐵質沉積)。DFRA不可與其他鐵螯合劑併用，且須在進食前30分鐘空腹服用。將DFRA放入一杯約100 - 200毫升的水、蘋果汁或柳橙汁(不可溶於牛奶或碳酸飲料)，攪拌到藥錠溶解成懸浮液後喝下。建議起始劑量為20 mg/kg/day，之後維持劑量依其血清鐵蛋白變化，每三至六個月以5-10 mg/kg調整。如果血清鐵蛋白值持續降到低於500 ng/mL，應考慮中止治療^3,4。

臨床療效方面，在一個多中心、開放性、隨機分配第三期臨床試驗，共收納586位乙型海洋性貧血患者，分成兩組，其中DFRA組有296位，DFO組290位，由肝臟鐵濃度(liver iron concentration)來決定給藥劑量(DFRA: 5~30 mg/kg/day；DFO: 20~60 mg/kg，每週5天)，期間為1年。結果顯示，達到維持或減少肝臟鐵濃度的成功率，DFRA組與DFO組分別為52.9%及66.4%。且肝臟鐵濃度的降低DFRA組(-2.4±8.2 mg/g dry weight (dw))並不比DFO組差(-2.9±5.4 mg/g dw）。進一步依據治療前肝臟鐵濃度分成兩組分析治療效果：(1)肝臟鐵濃度≧7 mg Fe/g dw，使用DFRA (20~30 mg/kg/day)較使用前顯著減少肝臟鐵濃度(-5.3±8.0 mg/g dw; p<0.001)，而使用DFO (35~60 mg/kg)前後，對於減少肝臟鐵濃度無顯著差異(-4.3±5.8 mg/g dw; p=0.367)。(2)肝臟鐵濃度<7 mg Fe/g dw，使用DFRA (5~10 mg/kg/day)及DFO (20~35 mg/kg)後，對於減少肝臟鐵濃度(4.0 ±3.8 mg/g dw vs. 0.13±2.2 mg/g dw)無顯著差異。針對DFRA組於肝臟鐵濃度<7 mg Fe/g dw，可能因使用5~10 mg/kg/day劑量太低，不足以改善肝臟鐵濃度，故達到維持或減少肝臟鐵濃度的成功率僅40%；而於肝臟鐵濃度≧7 mg Fe/g dw，使用DFRA 20~30 mg/kg/day可有效地維持或減少肝臟鐵濃度，成功率達58.6% 8。此外，根據Porter JB 等的研究顯示，DFRA可能對於排除心臟的鐵含量有效：23位患者接受DFRA 10~30 mg/kg/day超過13個月，經MRI T2*來評估，由原本平均數值18 msc，增加到23 msc (p=0.013)，表示心臟鐵沉積情形獲得改善，但是左心室排出率卻無明顯改變。而DFRA螯合心臟中鐵的能力，與是否能預防或恢復心臟疾病目前尚不清楚，仍需更多的研究來證實^7,9,14。

DFRA可能出現的副作用包括胃腸不適、皮膚紅疹、血清肌酸酐值輕微上升等。美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration; FDA)於2007年5月22日發佈DFRA可能引起血球減少症，包括：顆粒性白血球缺乏症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症等，但其關聯性尚未確認；此外，加拿大衛生部於2008年3月4日發佈疑似因使用DFRA而導致肝臟衰竭案例^10,11,12。因此，治療期間應小心血球減少之不良反應，並監視其肝、腎功能。若發生不明原因之白血球低下或肝、腎功能不全時，應即時停藥。

肆、口服排鐵劑的選用原則

經搜尋PubMed、MEDLINE、MD Consult、IDIS、Cochrane、Clinical Evidence (BMJ)等資料庫的文獻，發現目前並無針對L1和DFRA此兩種口服排鐵劑進行直接的療效比較。

義大利血液學協會(Italian Society of Hematology)對於治療重型海洋性貧血及相關疾病引起之鐵沉積訂定診療指引。該協會最初於2006年4月份開始進行搜尋，搜尋時間涵蓋1990年1月至2006年3月，且於2007年4月更新，選擇MEDLINE、EMBASE、Cochrane資料庫，並限制條件為英文文獻。以系統性文獻回顧的方式，建議依患者不同狀況考量，選用適當之排鐵劑：(1)患者無嚴重鐵沉積情況，且對於注射DFO順從性不佳或是曾發生過嚴重不良反應時，可優先考慮使用口服排鐵劑。至於選用L1或DFRA因缺乏長期療效研究比較之客觀證據，所以基於安全性考量，建議DFRA為首選替代之口服排鐵劑(level D, SIGN grading system，表一)。若患者對DFRA產生耐受性或無法忍受時，則改用L1 (level D)。(2)患者出現嚴重鐵沉積情況(血清鐵蛋白 > 3000 ng/mL持續至少3個月、liver iron > 15 mg/g dry weight或heart T2* < 12 msec)或過多鐵而引起心肌病變(左心室排出率< 55%、心律不整及心衰竭)時，應加強排鐵注射或使用合併療法。至於合併療法則優先選擇L1與DFO併用(level B)。(3)患者心肌病變狀況已經危及生命時，則應接受持續性的加強排鐵注射或合併療法⁹。

此外，除了參考義大利血液學協會訂定的診療指引外，在臨床上應評估個別患者狀況，依據其風險效益選用排鐵劑。三種排鐵劑各有其不同的優缺點(表二)。在服藥方便性方面，DFRA較方便；若以副作用而言，DFRA可能有胃腸不適、皮膚紅疹、血清肌酸酐值輕微上升等，而L1可能會引起顆粒性白血球缺乏症、嗜中性白血球缺乏症、肝功能指數上升。相較下服用L1須特別注意血球減少的副作用，不過美國FDA在2007年5月22日發佈DFRA可能引起血球減少症，雖其關聯性尚未確認，但仍應小心血球減少之不良反應。至於療效方面，L1可降低血清鐵蛋白，且對於排除心臟鐵沉積有療效，而DFRA可有效地維持或減少肝臟鐵濃度，不過目前缺乏長期的研究資料，且排除心臟鐵沉積的療效尚不清楚。

伍、結論

對於因大量或長期輸血造成鐵質沉著症的患者而言，排鐵劑的首選仍是DFO，因其療效明確，且安全性高。但若患者順從性不佳或是曾發生嚴重不良反應時，則考慮使用口服排鐵劑。基於安全性及方便性考量，建議優先選擇DFRA；若患者對DFRA產生耐受性或無法忍受時，則改用L1。對於嚴重鐵沉積或過多鐵而造成心臟功能受損之患者，建議直接併用L1與DFO。期望未來有更進一步的研究來比較L1與DFRA口服排鐵劑之療效。

參考資料：

1. Hemochromatosis. National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC). Available at http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/hemochromatosis/NIH Publication No. 07-4621, April 2007.

2. Kontoghiorghes GJ. Ethical Issues and Risk/Benefit Assessment of Iron Chelation Therapy: Advances with Deferiprone/Deferoxamine Combinations and Concerns about the Safety, Efficacy and Costs of Deferasirox. Hemoglobin. 2008 January; 32(1-2): 1-15.

3. Drug package Insert.

4. DRUGDEX® Evaluations. Micromedex Healthcare Series 2008; 138.

5. Maggio A, D'Amico G, Morabito A, et al. Deferiprone versus deferoxamine in patients with thalassemia major: a randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis 2002; 28(2): 196-208.

6. Peng CT, Tsai CH, Wu KH, et al. Improvement of cardiac function in thalassemia patients using deferiprone. Tzu Chi Medical Journal. 2007 Dec; 19(4): 193-199.

7. Kwiatkowski JL. Oral iron chelators. Pediatr Clin North Am. 2008 Apr; 55(2): 461-82.

8. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood. 2006 May 1; 107(9): 3455-62.

9. Angelucci E, Barosi G, Camaschella C, et al. Italian Society of Hematology practice guidelines for the management of iron overload in thalassemia major and related disorders. Haematologica. 2008 May; 93(5): 741-52. Epub 2008 Apr 15.

10. 行政院衛生署藥品不良反應通報系統。Available at http://adr.doh.gov.tw/default.asp

11. FDA MedWatch Safety Information Available at http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety 07.htm

12. FDA MedWatch Safety information. Available at http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm

13. Harbour R, Miller J, for the Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Review group. Br Med J 2001; 323: 334-6.

14. Dubey AP, Sudha S, Parakh A. Drug Review. Deferasirox: The New Oral Iron Chelator. Indian Pediatrics. 2007 Aug;44:603-607.