摘要

本文以aminoglycosides為例，回溯性分析某醫學中心電腦醫囑抗生素試算功能推展前後，對降低aminoglycosides抗生素劑量疏失之成效。回溯性統計92年6月至96年12月期間，對試算功能接受度最高與最低之醫囑，並以藥物血中濃度監測結果進行比對，分析二者在試算功能介入前後濃度異常(濃度偏高和濃度偏低)的比例，並進ㄧ步分析試算功能是否能有效提升全院aminoglycosides濃度在正常範圍比例。

結果顯示對試算功能接受度最高之醫囑，試算公式介入前濃度異常為33.33%，介入後為21.72%，改善率為34.83%；試算功能接受度最低之醫囑，試算公式介入前濃度異常為41.67%，介入後為38.26%，改善率為8.18%。而全院aminoglycosides在試算公式推展之後，濃度在正常範圍由實施前51.52%上升至實施後75.19%。

關鍵字：aminoglycosides、電腦醫囑抗生素試算、藥物血中濃度監測

壹、前言

Aminoglycosides (AMG)抗生素由於治療濃度範圍狹窄(narrow therapeutic range)，臨床上往往需藉助藥物血中濃度監測(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)，以獲得個別化劑量(individualizing aminoglycoside dosage regimens)的調整1，使病患得到最大療效，及最低的藥物不良反應發生率。雖然在各大醫院普遍實施aminoglycosides之藥物血中濃度監測，但往往還是會因為初始劑量(initial dose)設計疏失，造成血中濃度異常而導致病患發生不良反應，因此在一開始給予個別化劑量就顯得格外重要，有鑑於此，某醫學中心於93年研發針對病患個別狀況，運用藥物動力學原理，藉由電腦程式，自動算出對病患最適當性劑量，並建議配合藥物血中濃度監測，以達臨床最佳療效。因此本文回溯性(retrospective)分析電腦醫囑試算功能推展前後，針對試算功能接受度最高與最低之醫囑，以藥物血中濃度監測結果為判斷依據，評估對降低aminoglycosides抗生素劑量疏失之成效。

貳、系統建置與介紹

某醫學中心於93年研發電腦醫囑開立aminoglycosides連結劑量試算功能，運用藥物動力學原理，透過電腦程式，設計能自動連結病患基本資料，自動算出病患肌酸酐清除率(creatinine clearance；Clcr)、分佈體積(volume of distribution；Vd)、排除速率常數(the elimination rate constant；Kd)與半衰期(elimination half-life；t_1/2)等藥動參數²(表一)，再根據病患當時實際感染情形，設定預期達到的波峯(peak)濃度3，電腦會自動算出最適合病患的建議劑量和給藥間隔，並自動建議aminoglycosides投藥3天後監測TDM，藉此維護病患在用藥第一時間的正確性(圖一)。而此系統更於程式穩定之後增設醫囑使用次數，藉此評估使用此試算功能之科別、開立醫師，以利將來統計分析、並提供適時的宣導、教育訓練。

參、研究方法

本研究方法採電腦自動統計93年至96年使用醫囑試算功能接受度最高與最低之科別，即以使用此試算功能次數高低為其定義，分別為腦神經外科(使用次數最高)與骨科(使用次數最低)，並回溯性蒐集92年6月至96年12月期間aminoglycosides TDM監測結果，分析試算功能接受度最高與最低之醫囑(並排除洗腎患者、人為疏失導致濃度異常、及使用一日高劑量療法once-daily aminoglycoside)，比較二者在試算功能介入前後和彼此之間濃度異常(濃度偏高和濃度偏低)的差別，並進一步分析試算功能是否能有效提升全院aminoglycosides濃度在正常範圍比例。Aminoglycosides藥物為gentamicin和amikacin，gentamicin波峯濃度(peak concentration)4-10 ug/mL，波谷濃度(trough concentration)<2 ug/mL；amikacin波峯濃度20-30 ug/mL，波谷濃度<10 ug/mL設為正常濃度範圍²。

肆、結果

根據92年6月至96年12月期間aminoglycosides TDM監測結果，對試算功能接受度最高與最低之醫囑共722件，試算功能接受度最高與最低之醫囑分別為399件和323件(表二)，結果發現在93年開始實施電腦醫囑試算功能後，對試算功能接受度最高之醫囑，試算公式介入前(92年6月~12月)TDM監測12件，濃度在正常範圍為66.67%(8件)，濃度異常為33.33%(4件)；試算功能介入後(93年~96年)，對試算功能接受度最高之醫囑TDM監測共387件，濃度在正常範圍平均為78.28%(303件)，濃度異常平均為21.72%(84件)。試算功能接受度最高之平均醫囑濃度異常(21.72%)低於試算功能接受度最低之醫囑平均濃度異常(38.26%)(表二)，濃度異常由實施前33.33%降為實施後21.72%，改善率為34.83%(圖二)；反觀試算功能接受度最低之醫囑，試算功能介入前TDM監測12件，濃度在正常範圍為58.33%(7件)，濃度異常為41.67%(5件)；試算功能介入後TDM監測共311件，濃度在正常範圍平均為61.74%(192件)，濃度異常平均為38.26%(119件)(表二)，濃度異常由實施前41.67%降為實施後38.26%，改善率為8.18%(圖二)。而全院aminoglycosides TDM監測，在試算功能介入前共231件，濃度在正常範圍為51.52%(119件)，濃度異常為48.48%(112件)；試算功能介入後TDM監測共3,270件，濃度在正常範圍平均為75.19%(2,459件)，濃度異常平均為24.81%(811件)(圖三)，濃度異常由實施前48.48%降為實施後24.81%，改善率為48.82%(圖二)，就整體而言全院在試算公式推展之後，aminoglycosides濃度在正常範圍由實施前51.52%，上升至實施後平均75.19%(圖三)。

 

伍、討論

經由回溯性分析在試算公式介入前後TDM監測結果，公式介入前只收集92年6月至12月之監測案例，是因所有蒐集資料來源是藉由內部92年6月開始電腦化建立TDM監測件數和監測結果相關資料庫(此資料庫包含藥物是否有達到穩定狀態(steady-state)²，是否有人為疏失導致濃度異常，以及病患當時臨床狀況等)，加上92年期間剛好遇到SARS風暴，住院病患大幅減少，因而導致在公式介入前，試算功能接受度最高和最低之醫囑，TDM監測件數偏少(表二)。93年開始推出醫囑試算功能之後，一開始醫師接受度並不高，甚至懷疑其準確性，加上不熟悉其操作過程，因此在93年推出時普遍反應不佳，而導致試算功能接受度最高之醫囑濃度異常達36.36%，這和公式尚未介入前濃度異常33.33%接近，也暗示著此公式仍有進一步修改的空間以符合臨床效益。因此在94年經多次溝通與修改程式之後，醫護人員也漸漸熟悉此公式的方便性與實用性，也完全配合於給藥3天後建議作藥物血中濃度監測，因此可發現在試算功能接受度最高之醫囑件數當中，94~95年收集件數高達187及160件，其濃度在正常範圍更高達為90.37%和86.88%(表二)，而這也意味著此試算公式應用於臨床上有其一定的精準性；反觀試算功能接受度最低之醫囑，同樣在94~95年TDM監測結果，濃度在正常範圍分別為61.42%和66.66%(表二)，由此可見使用此試算功能確實能有效提升正常濃度範圍，降低濃度異常比例。

至於在96年試算功能接受度最高之醫囑，似乎濃度異常百分比有往上升的趨勢(表二)，主要分析原因為96年TDM監測只有18件案例，因醫師在94~95年普遍使用公式試算，且濃度在正常範圍平均高達86.88%，因此醫師在96年就只針對臨床狀況較不穩定患者(例如：腎功能急劇變化、感染情形未改善需調高劑量者、或是年紀80歲以上的老年病患等)例行性監測，而這似乎也暗示對於臨床狀況穩定的患者，在使用公式試算之後，可降低藥物血中濃度監測頻率。

另外在試算功能接受度最低之醫囑部份，在公式介入後，因公式試算接受度低，相對濃度異常百分比每年皆高於全院 aminoglycosides TDM監測濃度異常百分比(表二、圖三)，其濃度異常改善率8.18%遠低於試算功能接受度最高之醫囑34.83%(圖二)，而全院aminoglycosides TDM監測在公式介入後，濃度在正常範圍由51.52%提升至平均75.19%(圖三)。

全院在醫囑試算功能介入後，因試算功能的推出，加深醫護人員在使用此類藥物時，會特別注意病患當時的腎功能，避免可能會產生的藥物不良反應(腎毒性和耳毒性)⁴，讓新進醫護人員藉由此方式學習到TDM教育訓練。

陸、結論

藥物血中濃度監測的進行步驟通常是當藥物達穩定狀態再進行抽血的動作，並執行血中藥物濃度分析，如此當發現濃度異常時，病患可能已產生藥物不良反應，或者因無法達到有效治療濃度，而延誤病情，因此，藉助電腦醫囑試算功能，能有效協助醫師於初始劑量的設計，也能符合病患個別化的需求，一方面預防劑量不當的發生率，另ㄧ方面增加醫囑開立的方便性與時效性，對於病患用藥安全，提升醫療品質有實質幫助，將來更希望此模式能普遍運用於所有要例行性監測藥物血中濃度藥物，以達醫護、病患雙贏局面。

參考資料：

1. Tod MM, Padoin C, Petitjean O: Individualising aminoglycoside dosage regimens after therapeutic drug monitoring: simple or complex pharmacokinetic methods?. Clin Pharmacokinet 2001; 40(11): 803-14.

2. Winter ME: Basic Clinical Pharmacokinetics, 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 130-71.

3. The clinician's Ultimate Reference http://www.globalrph.com/aminoglycosides.htm

4. Barclay ML, Begg EJ: Aminoglycoside toxicity and relation to dose regimen. Adverse Drug React Toxicol Rev 1994; 13: 207-34.