摘要

這是一篇疑似sulfasalazine所致之巨紅血球性貧血症(macrocytic anemia)藥物不良反應通報案例報導，本案例除了追溯病患完整用藥史以及整個病程進展之外，亦對藥物不良反應緩解之後續作持續性之追蹤。就類風濕性關節炎的治療而言，sulfasalazine被認為是出色的抗風濕用藥(DMARDs,disease-modifying antirheumatic drugs)，其臨床療效優異，一直廣泛應用於治療類風濕性關節炎之初期。但與sulfasalazine相關的血液異常報告，讓一部分病患對於此類藥物的使用受到了限制。Sulfasalazine會抑制葉酸吸收並干擾葉酸代謝、引起紅血球溶血，這是sulfasalazine引發血液異常之主因。對於這一類的藥物不良反應則通常皆以停藥、輸血或補充葉酸來處置。這樣的藥物不良反應雖然屬於嚴重藥物不良反應，但並非為使用禁忌，故與藥物不良反應相關的血液異常應密切地作定期監測，以防止此類不良反應之發生。

關鍵字： 類風濕性關節炎、藥物不良反應、巨紅血球性貧血症、rheumatoid arthritis、sulfasalazine、macrocytic anemia

壹、前言^1-3

Sulfasalazine係由sulfonamide、sulfapyridine、5 - aminosalicylic acid (mesalazine) 所構成之複合物，其藥效主要由5 - aminosalicylic acid來呈現，就類風濕性關節炎的治療而言，sulfasalazine 被認為是出色的DMARDs (disease - modifying antirheumatic drugs,抗風濕用藥)，對於關節腫痛，其臨床療效是優異的，故sulfasalazine 一直廣泛應用於類風濕性關節炎的初期療程中；不過病患對sulfasalazine的耐受性則仍須作長遠的研究評估。與sulfasalazine相關的血液異常報告中，病患因出現全身倦怠及血色素、白血球、血小板等異常值而中斷用藥且需予以G-CSF、steroid、輸血等方式來處置。

貳、病例摘要

69歲男性病患，體重52 kg，身高152 cm。因呼吸困難、眩暈、心悸、虛弱、關節疼痛好幾天而於98.2.19至急診就醫，醫師之診斷為：類風濕性關節炎、本態性高血壓(Essential Hypertention)、疑似sulfasalazine 所致之巨紅血球性貧血症(macrocytic anemia)。從98.2.20起於本院住院作進一步檢查及治療，經輸血後，Hb 4.2已逐漸回升為8.5，故於98.2.26出院，繼續由門診後續追蹤。醫師將sulfasalazine改藥為Plaquenil並於98.3.9通報sulfasalazine藥物不良反應 。此病患之門診用藥史如表一，後續追蹤98.2.19迄今之實驗室檢查值(如表二)，由報告中顯見其血液異常已逐步緩解之中，總算令人稍感寬慰！

參、討論

一、 類風濕性關節炎(RA, Rheumatoid Arthritis)⁴

RA (Rheumatoid Arthritis,類風濕性關節炎)是一種慢性關節病，常呈多關節性，為發炎性關節炎中最常見的，發生率約1%。其疾病特徵為對稱性腫大及關節僵硬，尤其晨間，關節僵硬則更為顯著。由於骨骼萎縮或疏鬆，以致於滑膜及關節的結構起了發炎性變化，故類風濕性關節炎亦稱萎縮性關節炎(Atrophic Arthritis)、畸形性關節炎(Arthritis Deformans)。RA應採早期積極治療方式控制病程進展、關節發炎、關節疼痛、並減緩破壞性關節病變，以維持病患每天日常活動的功能正常，讓生活品質獲得改善。RA的藥物治療應於症狀一開始出現的三個月內即介入，越早預後越佳。

與抗風濕用藥(DMARDs , disease-modifying antirheumatic drugs)相較之下，NSAIDS及corticosteroids顯得更能迅速緩解症狀，其原因為DMARDs的藥效常需數週到數個月後才慢慢顯現；不過NSAIDS並無法改善疾病進展，而corticosteroids之副作用則易因長期服用而與日俱增。常用的DMARDs一線用藥為methotrexate、hydroxychloroquine、sulfasalazine、leflunomide。其中，methotrexate因藥價低廉、預後佳而時常應用於RA，leflunomide長期投與的效果與methotrexate近似。另，因藥效差、毒性高而少用的DMARDs有：azathioprine、D-penicillamine、gold (包括auranofin)、minocycline、cyclosporine、cyclophosphamide。此外，除某些特定疾病不可使用、主要用來壓抑疾病活躍性之生物藥劑(biologic agents)有：(1)anti-TNF，如etanercept、infliximab、adalimumab。(2)interleukin - 1 接受器拮抗劑(IL - 1 receptor antagonist)，如ankinra。(3)共同促進調節劑(the costimulation modulator)，如abatacept及可使週邊B細胞排空的rituximab。

當其他DMARDs治療宣告失敗時，若改由生物藥劑介入，效果不錯。Infliximab須與methotrexate併用以防止因抗體產生所導致的藥效降低及過敏反應。當DMARDs單一療法失敗時，亦可併用兩個以上的DMARDs，尤其cyclosporine併用methotrexate或methotrexate併用sulfasalazine及hydroxychloroquine，特別有效。亦有研究建議一開始即採methotrexate或sulfasalazine與prednisolone併用或fliximab與methotrexate併用的方式。其療效比起傳統單一療法或逐步併用DMARDs療法更形高超許多。Corticosteroids很少單獨使用，DMARDs 效果不彰時，可併用corticosteroids並藉由慢慢調整corticosteroids的劑量來改善療效。不過steroids並不建議長期投與。

二、Sulfasalazine⁵

Sulfasalazine為一準藥(prodrug)，需先經結腸內之細菌分解為5 - aminosalicylic acid及具抗風濕藥理作用的sulfapyridine，再迅速由胃腸道直接吸收，之後大量分佈於血清、肝臟及腸道，最後由尿液排出體外，其藥效需等兩個月後才會慢慢呈現。服用sulfasalazine病患的尿液及皮膚會呈黃色或柑色。病患對於藥物的耐受性不佳常使得藥物的使用受到限制。有一部份服用sulfasalazine的病患即因出現有意義的不良反應而不得不終止治療。

與sulfasalazine 有關的不良反應可分劑量相關(dose-related)或特異體質(idiosyncrasy)兩種：(一)與劑量相關的副作用，包括：1.胃腸道不適(例如：噁心、嘔吐、腹瀉、厭食)。2.頭痛。3.關節痛。上述這些不良反應通常發生於投藥初始期，若繼續投藥，發生頻次便會慢慢減少。事先防患於未然的因應之道為： 1.與食物併服。2.選擇腸溶錠劑型。3.先暫停投藥一小段時間後再由低劑量重新開始投與，並以緩慢遞增方式調整劑量。(二)因特異體質而導致的副作用，其與劑量無關，一旦發生務必中斷sulfasalazine的給藥。常見的有紅疹、發燒、肝毒性。較罕見但嚴重度高的則有骨髓抑制、血小板減少、胰臟炎、肺炎、間質性腎炎、肝炎。因此，sulfasalazine需監測骨髓抑制(myelosuppression)及紅疹之毒性反應。Sulfasalazine分子結構內之sulfapyridine被認為與sulfasalazine的大部份毒性有關。口服投與mesalamine可用來取代sulfasalazine，這是因為有高達90%的病患因此而大大降低藥物不良反應的發生頻次，對於藥物的耐受性於焉明顯改善許多。不過約有25%的病患於口服olsalazine後有水瀉(watery diarrhea)的情形。

葉酸的吸收會受到sulfasalazine的削弱而導致貧血，服用sulfasalazine的病患應併用口服的葉酸補充劑。若同時併用抗生素，因結腸細菌受到抗生素殺滅，故會導致sulfasalazine的吸收變差。與鐵劑併用時，其投與時間應錯開，因鐵易與sulfa結合而導致吸收不良。Warfarin與albumin的結合會受到sulfasalazine競爭性取代，造成warfarin藥效增強。

三、葉酸的重要性⁶

葉酸在某些特定的細胞代謝過程中是不可或缺的，諸如可將homocysteine轉化為methionine的生化反應及特定抗痙攣藥物之代謝反應。葉酸如不足則較易引發心血管、高胱胺酸血栓(hyperhomocysteine)及神經管缺損(neural tube defects, NTDs)等疾病。

四、葉酸的缺乏⁷

屬於水溶性維他命的葉酸，早在1940年代便被用來治療非神經性疾病的巨紅血球性貧血症(macrocytic anemia)。葉酸缺乏，從患有巨紅血球血症(macrocytosis)及巨母紅血球性貧血症(megaloblastic anemia)病患的紅血球葉酸鹽檢查值可一窺究竟，根據研究結果，這一類的婦女患者，若投與400 μg/day葉酸，其神經管缺損之罹病率可降低45%。亦有直接証據告訴我們，葉酸補充，可預防心臟病、中風及末梢動脈疾病。

五、Sulfasalazine 與巨紅血球性貧血症(macrocytic anemia)⁸

因sulfasalazine所致之血液異常比例約為19%。Sulfasalazine 會抑制葉酸吸收並干擾葉酸代謝、引起紅血球溶血，這是sulfasalazine引發葉酸需求量大增之主因。因此，類風濕性關節炎病患因服用 sulfasalazine而發生巨紅血球性貧血症之不良反應也就時有所聞了。據研究報告，50位類風濕性關節炎病患服用sulfasalazine 3至4個月後，有7位出現巨紅血球性貧血症。Sulfasalazine之影響葉酸代謝，與劑量有關。若以停藥、降低劑量或補充葉酸來處置此不良反應，即可明顯緩解。這樣的藥物不良反應雖然屬於嚴重之藥物不良反應，但並非使用禁忌，除非病患過去曾有白血球過少症(leucopenia)之病史，一旦不慎再投與此藥，將可能再度引發類似的反應。

肆、結論

由風濕免疫科門診用藥觀之，風濕免疫科門診患者屬於藥物不良反應高風險之族群。由於藉由醫師通報sulfasalazine藥物不良反應，藥劑科因而得以介入其後續追蹤並追溯完整用藥史以及整個病程進展，亦引發我們更深入地探究那已知與未知的領域，共同與病患、醫師一起為用藥安全把關。雖然因 sulfasalazine 所致的藥物不良反應並非每一位服用sulfasalazine患者皆然，但仍應審慎定期監測與藥物不良反應相關的血液異常現象。

參考資料：

1. Sulfasalazine - Uses and AdministrationMICROMEDEX^® Healthcare Series MARTINDALE - The Complete Drug Reference

2. Sulfasalazine -Rheumatoid arthritis. MICROMEDEX^® Healthcare Series MARTINDALE - The Complete Drug Reference

3. Suwa A. Kawai S. Hirakata M. Nakamura A. Inada S. [A case of rheumatoid arthritis complicated with salazosulfapyridine-induced aplastic anemia]. [Japanese] [Case Reports. English Abstract. Journal Article] Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 18(1): 116-22, 1995 Feb.

4. JOSEPH T. DIPIRO, ROBERT L. TALBERT, et al: CHAPTER 94 RHEUMATOID ARTHRITIS Pharmacotherapy, A Pathophysiologic Approach , Seventh Edition , The McGraw - Hill Companies, 2008, p.1510-1515.

5. JOSEPH T. DIPIRO, ROBERT L. TALBERT, et al: CHAPTER 36 INFLAMMATORY BOWEL DISEASE Pharmacotherapy, A Pathophysiologic Approach, Seventh Edition, The McGraw - Hill Companies, 2008, p.601 - 602.

6. Berg MJ. The importance of folic acid. J Gend Specif Med. 1999 May-Jun; 2(3): 24-8.

7. Swain RA, St Clair L. The role of folic acid in deficiency states and prevention of disease. J Fam Pract. 1997 Feb; 44(2): 138-44.

8. Sulfasalazine MICROMEDEX^® Healthcare Series MARTINDALE - The Complete Drug Reference.

A Suspected Hematologic Adverse Event Induced by Sulfasalazine

Mei - Lin Huang, Hua - Mei Lin
Department of Pharmacy, Tao-Yuan General Hospital, Department of Health

Abstract

In order to report a suspected macrocytic anemia adverse event induced by sulfasalazine , We not only reviewed the patient drug profile and disease progression note retrospectively but also follow up the improvement of macrocytic anemia adverse effect after sulfasalazine discontined . Sulfasalazine is considered to be a useful disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) in the treatment of rheumatoid arthritis. Studies have found a beneficial clinical effect of sulfasalazine, compared with placebo, on tender and swollen joints, pain, and erythrocyte sedimentation rate. A review of sulfasalazine use in the management of rheumatoid arthritis concluded that combination therapy may be of benefit in patients with early or advanced rheumatoid arthritis but that there is still a need for studies to determine the efficacy and tolerability of various combinations. Blood disorders constitute 19% of all reactions reported with sulfasalazine.Sulfasalazine inhibits folic acid absorption, interferes with its metabolism, and can increase folic acid requirements through haemolysis of red blood cells. Macrocytic anaemia associated with sulfasalazine may occur more commonly in patients with rheumatoid arthritis; it was found in 7 of 50 patients within 3 to 4 months of starting treatment with sulfasalazine. The effects of sulfasalazine on folic acid metabolism appear to be dose-related and respond to withdrawal or dosage reduction, and folic acid supplements. Although the effects may be potentially serious, they are not a contra-indication to continuing sulfasalazine treatment.