摘要

腸促胰素是由小腸釋出維持體內血糖平衡之荷爾蒙，它包括GLP-1及GIP。第二型糖尿病患者胰臟β細胞對GIP的反應是受損，對GLP-1的反應是正常，但其血中之GLP卻是減少的。因此GLP-1就成為第二型糖尿病的新治療目標。然而，GLP-1卻很快的被體內的DPP-4分解，因此要克服臨床應用上的困難，發展出兩種方式，一是使用GLP-1類似物，另一種是DPP-4抑制劑，本文對這方面的最新發展做簡單的回顧整理。

關鍵字： 腸促胰素、類胰升糖素胜肽-1、二胜肽酶-4抑制劑、incretin、GLP-1、DPP-4 inhibitor

壹、前言

由於過去幾十年來生活方式的改變，使得第二型糖尿病（type Ⅱ DM）的病患急劇增加。Type Ⅱ DM是複雜的疾病，它的致病機轉是多重的，但大致為目標組織產生胰島素抗性，再加上胰臟的β細胞分泌胰島素不足所致，因此目前治療藥物皆著重於補充胰島素或針對胰島素抗性的代償加以治療。

根據UKPD的研究，當病人初次被診斷糖尿病時，內生性的β細胞只剩50%有功能，不論用改變生活方式或任何單一藥物治療（sulfonylurea，metformin或insulin），6年後只剩25%仍有功能1，由於糖尿病有逐漸惡化的狀況，所以儘管有不少的治療藥物，三分之二的糖尿病患者仍法將糖化血色素（HbA_1c）控制在美國糖尿病協會建議的7%以下¹，因此要達到治療的目標，隨罹病時間的增長便需增加額外的藥物。

現行使用的口服糖尿病藥物有限且皆有缺點，刺激胰島素分泌的藥物包括：sulfonylurea，它是與胰臟β細胞內的sulfonylurea的受體結合，刺激胰島素分泌。而glitinides類，如repaglinide及nateglinide的作用機轉則稍有不同，它是經由關閉β細胞的鉀離子通道（不經過sulfonylurea受體）而刺激胰島素的分泌²，sulfonylurea有低血糖的缺點，尤其是在老人及腎功能不良者。據UKPDS的統計，每年約有1~4%的低血糖發生率。此外它亦有增加體重（約1.7~2.6公斤）的缺點³。Glitinides作用時間較短，因此較sulfonylureas不易發生低血糖。通常使用在第2型糖尿病患早期的治療，對於降低HbA_1c的效果較差³。Biguanide類（metformin）是經由抑制肝臟內的gluconeogenesis及glucogenolysis而抑制肝臟產生葡萄糖。在腎衰竭、心衰竭、肝腎功能不佳者此藥為禁忌，此外少數病人有乳酸血症（lactic acidosis）之副作用³。

α-glucocsidase抑制劑（acarbose）它是藉由抑制澱粉的水解，延緩及減少腸道對碳水化合物吸收來降低血糖，但卻常造成碳水化合物在大腸被細菌發酵而產氣放屁。Thiazolidinediones（rosiglitazone及pioglitazone）是PPARr的致效劑（agonist），這類藥物降低胰島素抗性，增加骨骼肌對葡萄糖的攝入³，然而它有體重增加及液體滯留的缺點，因此心衰竭者此藥為禁忌。

由於現行治療藥物皆有缺點及限制，且使用這些藥物只有不到一半的病人能達到理想的血糖控制，因此以腸道荷爾蒙腸促胰素（incretin）在血糖代謝的生理調節角色為概念，發展出新藥物將有助於糖尿病的治療。

貳、腸促胰素效應

在1960年代，研究人員發現給病人口服葡萄糖，血漿中胰島素上升的程度要比靜脈注射葡萄糖更高，此種現象稱為腸促胰素效應（incretin effect）⁴。此種現象大部份（90%）是因為兩種腸促胰素GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）及GLP-1（glucagon like peptide-1）的insulinotropic作用所造成⁴。此種荷爾蒙伴演著腸與胰細胞間之訊息傳遞，Unger及Eisentraut稱為”entero-insular axis⁵。

故腸促胰素是小腸受食物刺激後所分泌的荷爾蒙，它包括GLP-1及GIP。GLP-1是由遠端小腸的L細胞分泌，GIP則是由近端小腸的K細胞分泌⁶。這些荷爾蒙進入門脈至胰臟作用於β細胞使之分泌胰島素，但GLP-1及GIP很快的被淋巴球、巨噬細胞、內皮細胞及各種組織（如：肝、胰、腎及肺）之dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）分解⁷。由於內皮細胞上有DPP-4，因此GLP-1及GIP一旦進入微血管就開始被分解，約50%的GLP-1在肝臟的內皮細胞內被分解，只有15%能完整到達胰臟，由於GLP-1及GIP的半衰期非常短（約2分鐘）⁷，如此才可確保胃內無食物時，胰島素會停止分泌。GLP-1及GIP的分泌是具葡萄糖依存性（glucose-dependant），所以一旦血糖回到正常，它便停止分泌，因而使得β細胞停止分泌胰島素，胰島素與升糖素就會回到基準值，這是一種反向調節機轉，也提供了防止低血糖的另一道防線⁸。

血糖不耐性及第二型糖尿病之病人血中GLP-1減少15%⁹，而GIP卻是增加¹⁰，表示β細胞是對GIP產生抗拒，此亦經由給第二型糖尿病病人靜脈注入GIP其β細胞並無反應得到證實，因此目前GIP不能成為治療的目標¹¹。GLP-1自然就成為腸促胰素荷爾蒙觀念中改善β細胞及血糖控制的利器。GLP-1的作用包括：降低基礎及飯後升糖素之分泌，延後胃排空及作用於下視丘增加飽食感。此外在動物實驗它可使β細胞增生、新生（neogenesis），減少凋亡⁷。由於天然的GLP-1半衰期非常短，不適合長期使用，因此有二種替代方法，一種是使用較長效且具DPP-4抗性的GLP-1類似物（mimetic），也就是所謂GLP-1 agonist；另一種是使用DPP-4酵素的抑制劑來增加內生性活性incretin的濃度，也就是所謂incertin促進劑（incretin-inhancer）。

參、GLP-1 類似物

Exenatide（synthetic exendin-4）（Byetta）是目前上市唯一的GLP-1 mimetics，它是從一種毒蜥蜴的唾液分離出來，它的胺基酸順序與人類的GLP-1有50%的相似性¹²，且對DPP-4的分解有相當程度的抗性，它的半衰期約3.3-4小時。因此在體內要比天然的GLP-1作用強上10倍¹³，由於它是一種peptide，因此必須以皮下注射（每日二次）使用，目前有在開發一週一次的注射劑。以exenatide併用於（add on）服用metformin或sulfonylurea或metformin及sulfonylurea二者併用者，或thiazolidinediones控制糖尿病不佳者之第三期人體實驗，開始以5μg每日二次，四週後增加至10 μg，經過30週後，HbA_1c下降0.8-1.0%，體重減少約1.5-3公斤⁷。副作用主要是噁心，極小部份發生嘔吐、腹瀉，但隨著治療時間愈長，噁心感就愈少，很少人因為副作用而停藥。

Exenatide合併使用sulfonylurea者有輕至中度低血糖發生，但併用於metformin則無此現象。對於使用metformin及sulfonylurea血糖仍控制不佳之病人，再加上胰島素或exenatide之比較研究發現加上胰島素者飯前血糖降幅度較大，而加上exenatide者則對飯後血糖有較大降幅，治療26週，低血糖發生率二者無差別，對HbA1c都約下降1.1%⁷。

肆、DPP-4抑制劑

目前經FDA通過的DPP-4抑制劑只有sitagliptin（Januvia），而其他的denagliptin，saxagliptin及vildaglitin都還在臨床實驗階段。

DPP-4抑制劑與GLP-1 agonist類似，包括以葡萄糖依存性控制胰島素的分泌，抑制升糖素分泌，抑制β細胞凋亡。DPP-4抑制劑主要是經由增加活性（active）GLP-1濃度，而GLP-1總濃度並未增加，所以噁心、體重減少等副作用都減至最少，甚至沒有。

伍、Sitaglitin的藥物動力學

Sitaglitin是口服藥物，每日一次，不受食物影響且吸收相當快（平均Tmax 1-4小時），口服100 mg，t_1/2為12.4小時，AUC為8.52 μmh，生體可用率為87%，少部份（38%）與血漿中蛋白質可逆性結合。它的代謝主要（79%）是經主動腎小管主動分泌由尿液原形排出⁷。所以FAD建議在中度（Ccr ＜50 mL/min）或重度（Ccr ＜30 mL/min）腎功能不全者sitaglitin劑量分別為50及25 mg/d¹⁴。只有極小部份的stiaglitin是經由肝臟代謝，所以在輕度肝功能受損者不需調整劑量，它不會抑制或誘發CYP450同功酶，因此與需CYP450代謝之藥物並不會產生交互作用¹⁵。因缺乏安全性及有效性之評估18歲以下之年青人並不建議使用，而75歲以上老人則需小心使用，懷孕及哺乳婦女亦不宜使用此藥¹⁵。

單獨使用sitagliptine治療¹⁰，HbA₁C可減少0.4（25 mg/d）至0.94（200 mg/d）。以sitagliptine（100 mg/d）併用於metformin，HbA₁C可減少約0.67，至於併用於pioglitazone則可減少0.7，由於DPP-4抑制劑可增加血漿中之GLP-1，因而刺激胰臟β細胞分泌胰島素及抑制升糖素分泌，而葡萄糖不耐性及空腹血糖異常之患者，診斷時已失去40-50%的β細胞質量，僅剩約20%的β細胞功能，因此對第二型糖尿病患者而言，應在β細胞功能尚存時，及早使用DPP-4抑制劑。

陸、結論

糖尿病的治療，以目前現有的藥物，很難再有突破，以Incretin荷爾蒙為基礎發展出來的GLP-1 mimetics或DPP-4抑制劑的治療，開創了治療的新紀元。這類藥物可單獨使用或與metformin, sulfonylurea或thiazolidinediones合併使用。它能有效地降低HbA1C且較無傳統口服藥物的低血糖及體重增加的副作用，病人耐受性佳，對於現行口服用藥反應不佳或無法耐受者，可提供新的治療方向。

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Incretin concept in the treatment of type 2 diabetes

Hsiu-Feng Tsai¹ , Yow-Chii Kuo²
Department of Pharmacist, Li-Shin Hospital¹
Department of Gastroenterology²

Abstract

Incretin hormones （GLP-1 and GIP）play an important physiological role in the regulating blood glucose. Patient with type 2 diabetes reduce post meal GLP-1 concentration with normal GLP-1 action and GIP is severe impaired, thus, GLP-1 becomes therapeutic target and two strategies are developed. One is to use GLP-1 mimetic, the other is DPP-4 inhibitor. This article focus on these agents in the management of type 2 diabetes.