藥學雜誌電子報99期
104
Vol. 26 No. 3
Sep. 30 2010
中華民國九十九年九月三十日出版

非何杰金氏淋巴瘤治療之新利器
- 放射免疫療法


大林慈濟綜合醫院藥劑科藥師 廖建國、莊美華
大林慈濟綜合醫院醫師 邱建勳、王昱豐

摘要

非何杰金氏淋巴瘤為成人最常見的血液癌症。在治療上,新的治療方法 - 放射免疫療法,不僅特異性高,且療效較好。90Y-ibritumomab tiuxetan和131I-tositumomab為目前全球僅有的兩種放射免疫治療藥物,它們係由anti-CD20單株抗體標化(labeling)上放射性同位素而製成,結合了單株抗體的標靶作用與放射性核種照射的殺傷作用兩項優點。在臨床應用上,目前放射免疫療法主要用來治療對化療或rituximab有抗性、復發性、低惡度或變化型(transformed)的非何杰氏淋巴瘤病人。未來若有效的聯合化療藥物或其他治療方法,將會對非何杰金氏淋巴瘤的治療有很大的貢獻。

關鍵字: 放射免疫療法、非何杰金氏淋巴瘤、90Y-ibritumomab tiuxetan、131I-tositumomab

壹、前言

淋巴瘤主要可分為何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)和非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。非何杰金氏淋巴瘤依細胞型態的不同,又可細分為小細胞型淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、濾泡型淋巴瘤(follicular lymphoma)、被套細胞型淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)及其他等。在臨床上常見到病人原本為小細胞型,後來轉變為大細胞型,這樣的淋巴瘤稱為變化型淋巴瘤(transformed lymphoma)。

非何杰金氏淋巴瘤為成人最常見的血液癌症,以美國為例,2008年就有超過66,000個案例發生,其中大約85%之非何杰金氏淋巴瘤起源於B細胞。非何杰金氏淋巴瘤在美國約佔所有癌症的4%,根據世界衛生組織IARC(International Agency for Research on Cancer)報導,非何杰金氏淋巴瘤正在全球持續的增加之中,目前已開發國家較非洲或亞洲國家為多1

由於淋巴瘤對放射線及化學藥物治療極為敏感,除傳統的手術治療外,目前多以放射治療及化學治療為主要療法,其中由於化學治療並不具特異性,治療時往往也傷害到正常的組織,造成很大的的副作用,因此隨著醫學的進步,對於非何杰金氏淋巴瘤的治療,又陸續發展出所謂免疫療法(例如anti-CD20單株抗體治療)及放射免疫療法,不僅可減少對病患的傷害,也能提高治療效果2

貳、Anti-CD20單株抗體與免疫治療

Anti-CD20單株抗體若再標化(labeling)上放射性同位素,即可製成放射免疫治療藥物(例如90 Y-ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab),而其本身也可以作為免疫治療之藥物(例如rituximab)。由於CD20抗原係一32-kD不含醣鏈之磷蛋白,它幾乎存在於所有B-淋巴球的表面,因此anti-CD20單株抗體可直接用於治療非何杰金氏淋巴瘤,1997年anti-CD20單株抗體rituximab首先被美國FDA核准,可用來治療人類癌症,對於治療復發或頑固性的低惡度濾泡型非何杰金氏淋巴瘤有療效2

研究發現當anti-CD20單株抗體與B-淋巴球表面上之CD20抗原結合時,會引起補體依靠型細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity)、抗體依靠型細胞媒介性細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)或誘導凋亡(apotosis)之作用,而造成淋巴瘤細胞死亡3。雖然anti-CD20單株抗體rituximab可直接用於治療非何杰金氏淋巴瘤,但是研究發現,接受治療的濾泡型非何杰金氏淋巴瘤病人,對rituximab的療效反應率不到一半,且反應期僅約一年,因此又進一步發展出結合放射性同位素之放射免疫治療藥物,它可提供標靶的放射治療(targeted radiation therapy),大幅提升治療效果4

參、放射免疫治療

一、治療原理

放射免疫治療藥物之設計,係將anti-CD20 B-淋巴細胞的表面抗原之單株抗體結合上放射性同位素(即稱為放射性標化),使藥物同時具有免疫治療及放射治療的功能,由於anti-CD20單株抗體有辨識CD20抗原之能力,使藥物能更精準的對抗癌細胞,並利用放射性同位素釔-9090 Y)或碘-131(131 I)所產生的β粒子,在所謂的「交叉火力」作用(cross-fire effect)之下,破壞並消滅鄰近的癌細胞,以達到治療效果5

二、藥物種類及特性

目前對於非何杰金淋巴瘤之放射免疫治療,已有90 Y-ibritumomab tiuxetan(Zevalin)及131 I-tositumomab(Bexxar)等兩種藥物,分別在2002年及2003年經美國FDA核准,其中90 Y- ibritumomab tiuxetan標化之放射性同位素為90 Y,而131 I-tositumomab則為131 I,其個別藥物特性比較(表一)5-8。另外131 I-tositumomab使用前需冷凍保存(-20℃以下),使用時再解凍,解凍後可在2-8 ℃或室溫下保存8小時,而90 Y- ibritumomab tiuxetan則只須保存在2-8 ℃下,並注意在配製後8小時內使用完畢。

表一 90 Y- ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab之特性比較5-8

項 目

90 Y-ibritumomab tiuxetan

131 I-tositumomab

單株抗體

Ibritumomab

Tositumomab

同位素(Isotope)

Yttrium-90

Iodine-131

先行劑量(pre-dose)

Chimeric rituximab

250 mg/m2

Mouse tositumomab

450 mg

同位素結合作用

間接:以tiuxetan分別螯合

90 Y和抗體之arginine及lysine

直接:131 I和抗體之tyrosine結合

半衰期(Half life)

2.6 天

8 天

同位素射出種類及能量
(Isotope emission & energy)

β射線:2.29 MeV

β射線:0.81 MeV

γ射線:0.36 MeV

同位素射出路徑長度
(emission path length)

5 mm

1 mm

生物清除率

同位素由尿液排除量

少量

大量

正常分佈

肝臟、骨骼

甲狀腺、胃

造影用示蹤劑及劑量
(Imaging tracer and dose)

111In-ibritumomab tiuxetan,

5 mCi

131 I-tositumomab,

5 mCi

造影目的

獲得生物分佈之影像,輻射安全考量

測量藥物滯留及尿液清除,計算治療劑量

治療劑量給予

以體重計算

根據全身清除率計算

懷孕分級

D

X

三、治療方案

在治療方案上,90 Y-ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab兩者在給予治療劑量(therapeutic dose)前,均須先給予造影劑量(imaging dose),以確定藥物在病人體內的生物分佈是否正常,或考量病人之輻射安全,以計算適當的治療劑量。兩種藥物之治療程序大致相同,主要的差別在於兩者決定治療劑量的方式不同,其中90 Y- ibritumomab tiuxetan的治療過程,進行第一天先給予病人一種類似ibritumomab的單株抗体rituximab(250 mg/m2),再注射5 mCi 111In-ibritumomab tiuxetan,以進行造影檢查,約7-9天後,再注射一次rituximab(250 mg/m2),並於注射完時立即給予90 Y-ibritumomab tiuxetan(0.4 mCi/kg或0.3 mCi/kg)。而131 I-tositumomab的治療過程,進行第一天先給予tositumomab(450 mg),再立即給予5 m Ci 131 I-tositumomab ,以進行造影檢查,其後一直到7-14天再依同樣方式給予tositumomab及131 I-tositumomab(75 cGy或65 cGy)(圖一)5-8。另外接受131 I-tositumomab之病人,還必須在治療前24小時就開始服用碘化鉀飽合溶液(4 drops t.i.d.每日三次)或碘化鉀錠(130 mg q.d每日一次)或Lugol's solution(20 drops t.i.d.每日三次),直至治療後2週,以保護甲狀腺。

01-1.tif

圖一 90 Y- ibritumomab tiuxetan及131 I tositumomab之治療方案5-8

*: 90 Y-ibritumomab tiuxetan劑量0.4 mCi/kg(血小板150000 cell/mm3以上),0.3 mCi/kg(血小板100000-150000 cell/mm3

†: 131 I-tositumomab劑量75 cGy(血小板150000 cell/mm3以上),65 cGy(血小板100000-150000 cell/mm3

 

四、治療效果

多項研究指出,131 I-tositumomab及90 Y-ibritumomab tiuxetan對於復發性低惡度非何杰金氏淋巴瘤的治療效果,在濾泡型淋巴瘤之整體反應率(overall response rate)分別為81%及80%,在對化療產生抗藥性之淋巴瘤病人分別為65%及73%,而在變化型淋巴瘤則分別為39%及53%(表二)5,9。另外也有研究指出,對於低惡度具化療抗性或復發之非何杰金氏淋巴瘤的病人,整體反應率約為60-83%,完全反應率(complete response rate)約為15-52%,131 I-tositumomab及90 Y-ibritumomab tiuxetan之療效相當。而對於低惡度或變化型之非何杰金氏淋巴瘤的病人,131 I-tositumomab之12週整體反應率為44%,而90 Y- ibritumomab tiuxetan為50%,兩者並無顯著差別(P = 1.00),追蹤病人之整體存活期,亦發現兩者無顯著不同10

表二 90 Y-ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab對復發性低惡度非何杰氏淋巴瘤之治療反應比較5,9

 

90 Y- britumomab tiuxetan

131 I- tositumomab

濾泡型

   

病人數

73

185

反應率%

80

81

變化型

   

病人數

15

71

反應率%

53

39

化療抗性型

   

病人數

33

60

反應率%

73

65

五、毒性及不良反應

90 Y-ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab的主要毒性是可逆的骨髓造血抑制,因此病人治療後之血球數目有明顯偏低情形。例如90 Y-ibritumomab tiuxetan治療後7-9週,絕對中性球(absolute neutrophil count; ANC)可能降至700/mm3,血小板(platelet count)降至33,000/mm3,而血色素(hemoglobin level)可能減少為9.9 g/dL,所幸CD20抗原主要表現(expression)在B細胞,因此在大量B細胞被殺死的情況下,病人的T細胞及免疫球蛋白依然能維持在正常值,這可能是治療後發生嚴重感染機率不高的原因之一。至於131 I-tositumomab在治療後4-6週,則可能造成輕度至中度的暫時性中性球減少、血小板下降及貧血等不良反應。2007年有研究指出131 I-tositumomab所造成血小板數目減少之程度明顯較90 Y- ibritumomab tiuxetan為低10。由於兩種藥物均具有血液毒性,故不可用於骨髓侵犯大於25%的的淋巴瘤病患或骨髓造血功能很差的病人。

放射免疫治療所引起的骨髓抑制,通常發生在4-9週之間,且可能持續數週之久,不過一般會在數週內恢復正常,惟極少數的病人可能因血球數量降得太低,而導致嚴重的感染或併發症,必須以輸血或是藥物治療的方式來幫助血球數量的恢復。因此,醫師會建議治療後每週進行一次血球檢查,以監控病人的血球數值,連續監控12週或直至血球數目恢復正常。

另外治療過程中,除了產生血液方面的毒性外,有些病人可能會有短暫輕微的不良反應,例如90 Y-ibritumomab tiuxetan可能引起虛弱、噁心、感染、發冷、發熱及腹痛等不良反應,而131 I-tositumomab則可能引起虛弱、噁心、發熱、頭痛、發冷、肌痛、缺乏食慾、關節疼痛、紅疹、甲狀腺刺激素上升、產生人類抗老鼠免疫球蛋白抗體(human anti-mouse antibody)、輸注反應(infusion reaction)及搔癢等不良反應,此外,部份研究指出6.3%的病人可能有導致次發性惡性腫瘤(secondary malignancy)的危險性,如急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)及骨髓發育不良徵候群等6,9

六、輻射安全防護

由於90 Y-ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab具放射線,僅能由受過放射性同位素操作專業訓練的醫護人員操作。其中接受90 Y-ibritumomab tiuxetan治療,可以門診方式進行,不需要住院隔離,治療後也不需要特別避免與親人或朋友接觸,但是要小心不可接觸病人的體液。而131 I-tositumomab在輻射安全上則需特別注意防護,病人必須先安排住院,才能進行治療,給藥後一週內,除不可接觸病人的體液(尿液、唾液、血液和糞便)外,病人也應調整生活型態,儘量減少接觸親人或朋友的時間和距離,並避免與小孩或孕婦接觸6,另外亦應注意多洗手及多喝水,以將輻射可能帶來的傷害降至最低。

肆、討論

90 Y- ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab由於所標化的放射性同位素不同,導致許多特性不同,例如90 Y是純β-射出同位素,選擇它作為標化的放射性同位素,不僅具有半衰期較131 I短的優點,而且對腫瘤細胞釋放的能量為131 I的5倍多,同位素射出路徑長度(emission path lenghth)也較131 I長,顯示殺傷力較131 I強,然而也因為同位素射出路徑長度較131 I長,對於正常組織的傷害較大。此外由於純β-射出同位素,無法直接用來造影,因此治療前的造影,必須另外使用γ-射出同位素之標化藥物111 In-ibritumomab tiuxetan,準備上較麻煩,相對而言,131 I-tositumomab因可直接作為造影追蹤劑,操作上較方便。另有研究指出131 I-tositumomab治療後12週之整體反應率(overall response rate)與90 Y- ibritumomab tiuxetan無顯著差別,但血液毒性較小10,顯示病人接受度可能較高,但是必須住院治療,因此如何選擇適當的治療藥物應由醫師考量個別患者的病情與需求,作出最合適的決定。

由於90 Y-ibritumomab tiuxetan及131 I-tositumomab的毒性反應和療效的考量,臨床上放射免疫療法並不被當作常規治療方式。目前放射免疫療法主要用來治療對化療或rituximab有抗性、復發性、低惡度或變化型的非何杰氏淋巴瘤病人。但由於放射免疫治療所花費的時間較化學治療短(化學治療常需花費數週至數月的治療時間,而放射免疫治療僅需7-14天),因此利用單株抗体之放射免疫治療未來可能成為化學治療或放射治療之替代性或輔助性的有效療法之一。2008年Zinzani PL等人研究指出,在瀰漫性大B細胞型淋巴瘤的病人,以化療CHOP(cyclophosphamide; doxorubicin; vincristine; prenisolone)治療6個週期,4-6週後進行再分期,發現完全緩解率(complete remission)為75%,而使用CHOP 6-10週後,再合併90 Y- ibritumomab tiuxetan治療,並於3個月後再分期,則發現完全緩解率可提升至95% 11,顯示以放射免疫療法聯合化學治療可以達到更好的治療效果。不過由於這僅為單一研究結果,且有學者認為放射免疫療法的療效尚有爭議,因此如何找出最佳治療方案,以嘉惠病患,是未來重要的課題。

伍、結論

90 Y- ibritumomab tiuxetan和131 I-tositumomab為目前全球僅有的兩種放射免疫治療藥物,它結合了單株抗體的標靶作用與放射性核種照射的殺傷作用兩項特點,其在非何杰金氏淋巴瘤的療效已獲得證明,目前在台灣雖尚未核准使用,但90 Y- ibritumomab tiuxetan已有部份醫學中心正積極的進行臨床試驗中,相信未來若有效的聯合化療藥物或其他治療方法,將會對非何杰金氏淋巴瘤的治療有很大的貢獻。

參考資料:

1. Muller AM, Ihorst G, Mertelsmann R, et al: M. Epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma (NHL): trends, geographic distribution, and etiology. Ann Hematol. 2005;84:1-12.

2. Connors JM. Radioimmunotherapy - hot new treatment for lymphoma. N Engl J Med. 2005; 352: 496-498.

3. Smith MR. Rituximab(monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance. Oncogene. 2003; 22: 7359-7368.

4. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20: 2453-2463.

5. Dillman RO. Radioimmunotherapy of B-cell lymphoma with radiolabelled anti-CD20 monoclonal antibodies. Clin Exp Med. 2006; 6: 1-12.

6. Cheson BD. Radioimmunotherapy of non-Hodgkin lymphomas. Blood. 2003; 101: 391-398.

7. Davies AJ. Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma: 90 Y-ibritumomab tiuxetanand 131 I-tositumomab. Oncogene. 2007; 26: 3614-3628.

8. Dillman RO. Radiolabeled anti-CD20 monoclonal antibodies for the treatment of B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20: 3545-3557.

9. Wagner HN, Jr., Wiseman GA, Marcus CS, et al: Administration guidelines for radioimmunotherapy of non-Hodgkin's lymphoma with 90Y-labeled anti-CD20 monoclonal antibody. J Nucl Med. 2002; 43: 267-272.

10. Jacene HA, Filice R, Kasecamp W, et al: Comparison of 90Y-ibritumomab tiuxetan and 131I-tositumomab in clinical practice. J Nucl Med. 2007; 48: 1767-1776.

11. Zinzani PL, Tani M, Fanti S, et al: A phase II trial of CHOP chemotherapy followed by 90 Y-ibritumomab tiuxetan(Zevalin)for previously untreated elderly diffuse large B-cell lymphoma patients. Ann Oncol. 2008; 19: 769-773.

 

Radioimmunotherapy for
Non-Hodgkin's Lymphoma

Jian-Guo Liao1, Mei-Hua Chuang1, Jainn-Shiun Chiu2, Yuh-Feng Wang2 Department of Pharmacy, Buddhist Dalin Tzu Chi General Hospital, Chia-Yi, Taiwan1
Department of Medicine, Tzu Chi University, Hualien, Taiwan2

Abstract

Non-Hodgkin's lymphoma is a common hematologic malignancy in adults. Radioimmunotherapy, a new therapeutic method, offers high specific and effective management for the malignant disease. 90Y-ibritumomab tiuxetan and 131I-tositumomab are currently the two radioimmunotherapy medications for non-Hodgkin's lymphoma. They conjugate the therapeutic radioisotope with anti-CD20 monoclonal antibody and simultaneously provide target function and radiation therapeutic effect. For the point of clinical implications, the major focus for the radioimmunotherapy is the salvage treatment for chemo-resistant or rituximab-resistant, relapse, low-grade or ransformed lymphoma. A combination of the radioimmunotherapy and chemotherapy and/or other therapeutic approach method will be a great contribution for the management of the non-Hodgkin's lymphoma.