藥學雜誌電子報99期
104
Vol. 26 No. 3
Sep. 30 2010
中華民國九十九年九月三十日出版

口服標靶藥物引起之肺毒性


彰化基督教醫院藥劑部藥師 童玟津、郭正睿、簡素玉

摘要

口服標靶治療藥物提供癌症病人許多治療選擇,提高許多方便性與治療成果,其嚴重副作用雖然少見或罕見,但發生時多數造成嚴重結果甚至致命,例如肺毒性,因此應小心謹慎監測這類嚴重副作用。

分子標靶藥品治療引起之肺毒性屬嚴重副作用中較常見之不良反應,但目前無清楚之臨床治療準則,及明確方法確認肺毒性實為藥品所引起,必須先排除是否為伺機性感染、放射線治療引起的肺部傷害或有癌症之肺部轉移,因為症狀不明顯,因此當使用分子標靶藥品後於短時間內即出現肺炎,且肺炎經類固醇治療後獲得改善,肺毒性極可能為分子標靶藥品造成。

當病人出現肺毒性後,是否繼續使用分子標靶藥品,或中斷治療,或是改用其他替代藥品,應視個別病人臨床狀況做出最適當的決定,當肺部毒性較嚴重時應停用藥品,但目前無確立有效的治療,使用類固醇亦可能增加發生伺機性感染,因此當發生肺毒性時建議使用高劑量類固醇且進行短期治療,避免長期治療增加伺機性感染發生。

關鍵字: 口服標靶藥物、肺毒性、高劑量類固醇、oral targeted agents、pulmonary toxicity、high dose glucocorticoids

壹、前言

口服標靶治療藥物提供癌症病人許多治療選擇,提高許多方便性與治療成果,其嚴重副作用雖然少見或罕見,但發生時多數造成嚴重結果甚至致命,因此應小心謹慎監測這類嚴重副作用,除了短期暫時停用藥品,多數待症狀改善後可以重新以原劑量或較低劑量開始治療,但部份則不建議再度使用。部分抗癌藥物引起的不良反應是可以預防的,特別是與累積劑量相關的,部分則是與特異體質有關,屬無法預期的不良反應。分子標靶藥物中有許多造成肺部毒性者,本文將回顧文獻,討論口服標靶藥物引起肺部毒性發生率、臨床表徵與治療方式。

貳、藥品個論

一、Gefitinib (Iressa)

Gefitinib 與erlotinib屬口服小分子表皮生長因子接受器(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪胺酸激抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI),主要用以治療晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),兩者都曾經造成肺部毒性,但機轉尚不清楚,可能與影響肺第二型上皮細胞之表皮生長因子受體,干擾肺泡壁之修復機轉有關,若病人有敗血症、進行放射性治療、已有肺部傷害或使用其他具有肺部毒性藥品可能會加強肺部毒性。

整體而言與gefitinib相關的間質性肺部疾病(interstitial lung disease, ILD)發生機率不高,但是亞洲人發生率(2-6%)比白種人(0.3%)高,非洲人則較低,一旦發生肺毒性其致死率為31-45%1-3 。Gefitinib相關的間質性肺部疾病危險因子有年長者、活動能力差、抽煙、已存在慢性間質性疾病、心臟疾病、已有纖維化肺部疾病或正接受胸部放射線治療等1,4,5,以gefitinib治療非小細胞肺癌引起ILD發生的盛行率從0.4%(不抽煙女性)至6.6%(抽煙男性)不等4

根據gefitinib於上市後分析50,000個NSCLC患者,其中有408位病人造成ILD,大部分呈現急性呼吸困難有/無咳嗽或輕微發燒,症狀通常於短時間內變成嚴重且須住院治療,平均發生時間於日本人為24-31天,於美國人為42天,其中三分之一屬致命性2

若造成ILD應進行支持療法且永久停用gefitinib,僅有一回溯性研究評估類固醇治療之療效,此研究評估70位因使用gefitinib後引起ILD患者,其中66位病人使用類固醇治療,外加抗生素治療並未增加改善比率4。另外一系列案例報告,四位使用gefitinib引起ILD之NSCLC病人,其中兩位使用高劑量類固醇有效,另兩位則無效死亡6。另有一案例報告使用gefitinib引起ILD後成功的改用erlotinib7

二、Erlotinib(Tarceva)

目前對於 erlotinib引起肺部毒性的資料較少,關於有文獻指出 erlotinib引起ILD大約為0.8%,但實際發生率並不清楚8。於一項使用erlotinib治療晚期NSCLC之隨機控制試驗,其評估咳嗽、呼吸困難及ILD發生頻率,erlotinib與安慰劑相似,因ILD診斷與晚期NSCLC疾病本身,有時不易區別8

同時使用細胞毒性化療藥品是否會增加erlotinib 引起肺部毒性的危險性,目前仍然未知9。於TRIBUTE臨床試驗中病人使用paclitaxel與carboplatin,併用/未併用erlotinib治療NSCLC,兩組於治療中發生呼吸困難與咳嗽比率相似9,兩組皆未出現ILD,但是於併用erlotinib病人中發現五位致死性肺炎,而安慰劑組僅有發現一位。之後回顧TRIBUTE試驗中嚴重致命性藥物不良反應發現,使用erlotinib病人中,有三位懷疑應為erlotinib引起之肺炎/ILD致死案例,化學治療併用erlotinib引起ILD的機率為0.6%10

病人若於治療中突然出現呼吸困難,有時伴隨咳嗽或微燒,通常於短時間內變得嚴重,且需要住院治療11。平均使用erlotinib後出現ILD時間約為47天(範圍從5天至9個月不等),與gefitinib相似,原先已有肺部纖維化為其中一項危險因子。

治療方式為先停用erlotinib,使用類固醇治療可能改善臨床症狀,但仍然導致病人死亡10

三、Lapatinib(Tykerb)

與gefitinib 及erlotinib比較,lapatinib 較少造成肺部毒性,僅曾有一位病人使用lapatinib 合併capecitabine後造成間質性肺炎之案例報告12

四、Imatinib (Gleevec)

使用imatinib最常見副作用為體液滯留,可能會導致眼眶周圍水腫、周邊水腫,其次為肋膜、心包膜積水及肺部水腫 ,少數病人出現急性肺炎有/無嗜伊紅性浸潤,與亞急性間質性肺炎,即使使用每天100 mg較低劑量亦會出現肺部毒性 。

有一系列案例研究納入27位imatinib引起ILD 病人,平均發生ILD 時間為49天(10天至282天)13,大部分臨床症狀出現微燒、乾咳、費力呼吸、缺氧(有/無)。若出現肺部毒性亦先停用藥品,症狀解除後依案例臨床狀況及造成副作用的嚴重程度決定是否重新使用imatinib或改用替代藥品。上述27位病人,其中有11位ILD改善後重新使用imatinib,其中4位再度出現肺部毒性,因此除非無其他治療選擇,否則不建議再度使用13

五、Dasatinib(Sprycel)

使用dasatinib 可能產生肋膜及/或肺部器質性異常,dasatinib比imatinib較常出現肋膜積液副作用,約有35% phase I/II病人出現肋膜積液副作用,部分患者需要進行胸腔穿刺、放置胸管、肋膜黏連術等。於一項系列案例研究指出40位CML病人使用dasatinib 後,其中9位出現肺部異常副作用(出現時間29-500天)14,其中3位有肺部器質性變化,未出現肋膜積液,5位出現肺部器質性變化併有肋膜積液,另一位僅出現肋膜積液;8位患者停用dasatinib,另一位未停用但使用類固醇治療;爾後7位病人肺部異常獲得緩解(6位停用dasatinib者,另1位為未停用但使用類固醇治療者),另2位則部分恢復(停用dasatinib者)。若出現肺部毒性亦先停用藥品,症狀解除後依案例臨床狀況及造成副作用的嚴重程度決定是否重新使用dasatanib或改用替代藥品;若考慮重新使用dasatanib應從較低劑量開始。

參、結論

分子標靶藥品治療引起之肺毒性屬嚴重副作用中較常見之不良反應,但目前無清楚確認藥品引起肺部疾病的臨床治療準則,及明確方法確認肺毒性實為藥品所引起,必須先排除是否為伺機性感染、放射線治療引起的肺部傷害或有癌症之肺部轉移。因為症狀不明顯,因此當使用分子標靶藥品後於短時間內即出現肺炎,且肺炎經類固醇治療後獲得改善,肺毒性極可能為分子標靶藥品造成 15

當病人出現肺毒性後,是否繼續使用分子標靶藥品,或中斷治療,或是改用其他替代藥品,應視各個病人臨床狀況做出最適當的決定,當肺部毒性較嚴重應停用藥品,但目前無確立有效的治療,使用類固醇亦可能增加發生伺機性感染,因此當發生肺毒性時,建議使用高劑量類固醇且進行短期治療,避免長期治療而增加伺機性感染發生。

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Pulmonary Toxicity Associated with Oral Targeted Agents

Wen-Jin Tung, Cheng-Jui Kuo, Su-Yu ChienThe Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan

Abstract

Oral targeted agents could be another choice to cancer patients, and the oral portion of the regimen greatly increased patient convenience. But the adverse drug reactions may be severe and potentially life-threatening, such as pulmonary toxicity, even the incidence is rare or infrequent. We should carefully monitor the serious adverse drug reactions.

Pulmonary toxicity associated with targeted agents is relatively frequent and the diagnosis should be done once careful investigations have excluded alternative explanations, including opportunistic infections, radiation-induced lung injury, and metastatic involvement of the lungs.

There are no clearly defined criteria for drug-induced lung diseases. Because signs and symptoms are generally non-specific, the diagnosis usually remains one of exclusion. A presumptive diagnosis can be made when pneumonitis develops shortly after the initiation of treatment, an alternative explanation for the respiratory compromise is lacking, and the pneumonitis resolves soon after withdrawal of the presumed agent and/or after glucocorticoid treatment.

For patients who develop lung toxicity during treatment with a targeted agent, the decision to continue treatment, interrupt therapy, or switch to an alternative agent must be carefully considered based upon the clinical circumstances, and the nature and severity of the pulmonary toxicity.

No specific treatment has proven effective besides discontinuation of the suspected offending agent. The use of glucocorticoids is often recommended in the more severe cases, but based upon anecdotal reports. Although the risk of opportunistic infection may be slightly increased, a short course of high dose glucocorticoids is often considered appropriate in these situations.