藥學雜誌電子報99期
104
Vol. 26 No. 3
Sep. 30 2010
中華民國九十九年九月三十日出版

注意力不足過動症治療藥物對心臟功能的影響


大千綜合醫院藥劑科藥師
張一如、陳泰宇、李怡靜、陳慧玲、史明偉

摘要

美國藥物食品管理局於2006年2月公告聲明,治療注意力不足過動症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)的中樞性興奮劑必須在仿單附加黑框警語說明使用上造成心臟功能的危險性。ADHD是一種在兒童時期很常見的神經行為障礙,常見臨床表現症狀為注意力缺損不集中和過動及衝動情形,若未治療下將可能會持續表現至青少年與成人時期,進而影響學業、家庭、工作關係等。目前臨床處理ADHD的方法包括藥物的治療、行為治療及精神療法的介入,而其中以接受藥物的治療方式達最顯著的效果。中樞性興奮劑心血管的副作用包括心跳速率增加、心縮心舒壓上升等現象,在臨床上對一般心臟功能正常的孩童影響不大;但心血管的副作用對先天性心臟結構異常,心律不整及馬凡氏症的病童卻有猝死的危險性。雖然ADHD治療藥物與導致猝死或心血管不良反應發生的機率不是很高,但為了安全上的考量;建議在投與藥物之前應先評估病人的心血管功能,包括測量心跳速率、血壓及第一次使用者應監控ECG或心臟超音波。

關鍵字: 注意力不足過動症、中樞性興奮劑、心血管危險性、猝死、attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)

壹、前言

ADHD屬於一種好發於學齡兒童的神經行為障礙(neurobehavioral disorder),治療方面以中樞性興奮劑為主,如methylphenidate和amphetamine類藥物,由於amphetamine容易成癮性濫用,因此methylphenidate為臨床上最常使之用治療藥物。由於中樞性興奮劑曾發生心臟功能不良反應及猝死案例,所以美國藥物食品管理局(Food and Drug Administration, FDA)特於2006年2月公告聲明,治療ADHD的中樞性興奮劑必須在仿單附加黑框警語說明使用上造成心臟功能的危險性。近來一些研究論文亦指出使用methylphenidate藥物治療ADHD時,會引起心臟功能不良反應問題甚至可能猝死,對於methylphenidate臨床治療安全性問題,特別是具先天心臟結構異常的孩童在使用此類藥物前應更加謹慎評估。

貳、注意力不足過動症(ADHD)

ADHD是一種在兒童時期很常見的神經行為障礙,患有ADHD之兒童又俗稱為「過動兒」。一般在7歲以前發生症狀,據估計7%的美國兒童經診斷患有ADHD1,台灣地區則約有7.5%的學齡兒童患有ADHD2;而患有ADHD的性別比例亦有所不同,男童罹病比例為9.2%,女童則為2.9%,男童比女童足足高出了3倍。目前這種疾病的罹患率更是小兒精神科相關疾病中最高的一項;常見臨床表現症狀為注意力缺損不集中和過動及衝動情形,若未治療下將可能會持續表現至青少年與成人時期,進而影響學業、家庭、工作關係等。ADHD是一種病因不明確的疾病,從神經生理學到社會心理學等諸多領域的專家都嘗試著以不同的觀點與假設來解釋ADHD的成因(諸如神經化學因素、腦部創傷、遺傳/基因、環境毒素、藥物副作用、環境與社會心理等因素),至今仍未有定論,但以來自神經及化學性的解釋佔大部分3。目前臨床處理ADHD的方法包括藥物的治療、行為治療及精神療法的介入,而其中以接受藥物的治療方式達最顯著的效果。

參、ADHD治療藥物的機轉及對心血管的影響

注意力不足過動症治療藥物分二大類:一、中樞性興奮劑(methylphenidate, amphetamine)。二、非中樞性興奮劑(atomoxetine, clonidine, guanfacine, amitriptyline, imipramine, bupropion)。藥物的機轉及造成心血管的變化如表一。

表一 ADHD治療藥物機轉及心血管影響

分類

藥物

機轉

心血管的影響






methylphenidate (Ritalin, Ritalin SR, Concerta, Metadate, Methylin, Focalin, Daytrana)

增加catecholamines(如dopamine及norepinephrine)的釋放並
且(或是)抑制catecholamines的再吸收,因此增加這些神經傳遞物質在突觸的濃度。

心跳速率增快且血壓升高,但ECG沒有改變。

amphetamine (Dextroamphetamine, Dextrostat, Adderall, Vyvanse)

非中樞性

奮劑

 

atomoxetine

(Strattera)

選擇性抑制norepinephrine的再吸收。

會使成人及小孩的心跳速率增快且血壓升高,對成人會造成心悸,但ECG沒有改變。

clonidine

(Catapres)

α2-adrenergic致效劑

心跳速率減慢且血壓下降,但ECG沒有改變,若突然停藥,會造成反彈性高血壓。

guanfacine

(Tenex)

α2-adrenergic致效劑

心跳速率減慢且血壓下降,但ECG沒有改變。

desipramine

imipramine

阻斷dopamine及norepinephrine的再吸收。

延長QTc, PR, QRS,造成tachycardia,但少有造成猝死的病歷。

bupropion

(Wellbutrin, Zyban)

降低分泌norepinephrine及serotonin神經元的興奮性。

對成人會造成血壓升高(但對小孩不會),若劑量過高會有心臟毒性。

肆、臨床常用ADHD治療藥物與猝死的關係

中樞性興奮劑methylphenidate及amphetamine最常出現的副作用包括食慾抑制,失眠,情緒不穩定,胃痛,頭痛等症狀,但均不至於造成立即性的生命威脅。而心血管的副作用包括心跳速率增加、心縮心舒壓上升等現象,在臨床上對一般心臟功能正常的孩童影響不大;但心血管的副作用對先天性心臟結構異常,心律不整及馬凡氏症的病童卻有猝死的危險性4,5。「猝死」(指在症狀發作之後1小時之內死亡)是最嚴重也最無法預知的現象,在沒有其它潛在的致死病因下,由於心臟血管系統問題所致突然及非預期性的死亡。在美國每年每十萬小兒人口有1.3~4人發生猝死,而猝死的比率也隨著年齡的增加而上升6,7

Bergen等人在2004年指出中樞興奮藥物導致猝死的案例中一半以上與先天性心臟異常有直接的關聯性4。在1999至2003年間,ADHD治療藥物導致25個猝死的案例,其中8個案例是使用methylphenidate,17個案例是使用amphetamine8。根據2006年Nisse的研究指出methylphenidate及amphetamine造成猝死的原因可能與血壓變化有極大的關聯性9。在1995年也出現methylphenidate及clonidine合併處理ADHD而造成猝死的案例10。Atomoxetine也出現過猝死的案例,此現象可能與體內缺乏CYP2D6酵素有關;但詳細原因並未被深入探討8。有些三環抗憂鬱藥物如imipramine,雖在治療ADHD的效果上有不錯的評價,但因曾出現數個猝死的案例,所以在1990年後,imipramine不建議使用於ADHD的治療,特別是有先天性心臟疾病的個案11,12

雖然ADHD治療藥物與導致猝死或心血管不良反應發生的機率不是很高,但為了安全上的考量;建議在投與藥物之前應先評估病人的心血管功能,包括測量心跳速率、血壓及第一次使用者應監控ECG或心臟超音波。

伍、結論

對於治療ADHD藥物使用導致猝死或心血管不良反應案例中,無法判定是因為病患本身具潛在心臟疾病,抑或是由於使用中樞性興奮劑的關係,又或者為兩者合併所產生之嚴重後果,但是身體健康且無心臟疾病的兒童使用ADHD治療藥物時,不會有增加猝死、心臟病發或中風的危險性。

ADHD治療過程中藥物仍是重要有幫助性,在長期使用時可能引發的副作用應當謹慎注意,在藥物治療前應先將家族及個人疾病史與醫師詳細討論,並隨時觀察身體變化,平時仍應注意良好生活作息與適度運動,經由適當調整與治療,仍舊能夠擁有健康的生活。

參考資料:

1. Barbaresi WJ, Katusic SK, Colligan RC, et al: How common is attention-deficit/hyperactivity disorder? Incidence in a population-based birth cohort in Rochester, Minn. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156: 217-224.

2. Gau SS, Chong MY, Chen TH, et al: A 3-year panel study of mental disorders among adolescents in Taiwan. American Journal of Psychiatry 2005; 162: 1344-50.

3. Abikoff H, Gallagher R, Ma J, Measuring and treating organizational, time management and planning deficits in children with ADHD. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003; 13: 422-423.

4. Berger S, Kugler JD, Thomas JA, et al: Sudden cardiac death in children and adolescents: introduction and overview. Pediatr Clin North Am. 2004; 51: 1201-1209.

5. Simpson LL. Mechanism of the adverse interaction between monoamine oxidase inhibitors and amphetamine. J Pharmacol Exp Ther. 1978; 205: 392-399.

6. Berger S, Dhala A, Friedberg DZ. Sudden cardiac death in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin North Am. 1999; 46: 221-234.

7. Ackerman MJ. The long QT syndrome: ion channel diseases of the heart. Mayo Clin Proc. 1998; 73: 250-269.

8. US Food and Drug Administration, Pediatric Advisory Committee. Briefing information. March 22, 2006. Available at: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/06/briefing/2006-4210B-Index.htm. Accessed April 18, 2008.

9. Nissen SE. ADHD drugs and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2006; 354: 1445-1448.

10. Cantwell DP, Swanson J, Connor DF. Case study: adverse response to clonidine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997; 36: 539-544.

11. Riddle MA, Nelson JC, Kleinman CS, et al: Sudden death in children receiving Norpramin: a review of three reported cases and commentary. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1991; 30: 104-108.

12. Varley CK, McClellan J. Case study: two additional sudden deaths with tricyclic antidepressants. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997; 36: 390-394.

 

Attention Deficit-Hyperactivity Disorder Drugs and Cardiovascular Risk

Yi-Ju Chang, Tai-Yu Chen, Yi-Ching Li, Hui-lingChen, Ming-Wei Shih
Department of pharmacy, Da Chien General Hospital.

Abstract

On February 9, 2006, the drug safety and risk management advisory committee of the Food and Drug Administration (FDA) voted by a narrow margin to recommend a “black-box”warning describing the cardiovascular risks of stimulant drugs used to treat attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD). ADHD, the most common neurobehavioral disorder of child-hood, is characterized by developmentally inappropriate levels of hyperactivity, inattention, and impulsivity. Additional defining features include impairment in executive function and behavioral self-regulation.

For most children with ADHD, it has been recommended that stimulant drugs should be used as an important component of the treatment plan. The drugs under review were primarily amphetamines and methylphenidates. These agents are closely related members of the class of sympathomimetic amines. These compounds exert potent stimulant effects on the cardiovascular and central nervous system. The drug-related events reviewed by committee included 25 cases of sudden death, some with evidence on autopsy of undiagnosed congenital heart disease. It is reasonable to obtain ECGs or echocardiography as part of the evaluation of children being considered for stimulant drug therapy.