藥學雜誌電子報99期
104
Vol. 26 No. 3
Sep. 30 2010
中華民國九十九年九月三十日出版

疑似Aripiprazole分別併用Chlorpromazine、Clozapine引發橫紋肌溶解症之案例報告


高雄仁愛之家附設慈惠醫院藥劑科藥師 壽淑芳
高雄仁愛之家附設慈惠醫院醫師 鍾偉倫

摘要

精神疾病之治療一向為困難之議題,尤其當病程變化,需併用同一類但不同機轉之藥物,以達到臨床上有較佳療效時,也可能造成無法預期的反應。本文即報告一併用兩種抗精神病藥物於治療過程中產生不良反應之案例。

本案例描述一位個案在長期單用aripiprazole或單用clozapine、olanzapine及另療程aripiprazole併用haloperidol或併用olanzapine,並沒有發生顯著CPK的升高,但卻在一次療程中因為aripiprazole併用chlorpromazine,和另一次療程中aripiprazole併用clozapine後發生橫紋肌溶解症。經過停藥之後自限性而復原。

藉由此案例描述一位精神分裂症(schizophrenia)患者,因病程變化,併用兩種抗精神病藥物,引發橫紋肌溶解症。文中詳述橫紋肌溶解症的臨床症狀、鑑別診斷、病理機轉,以及臨床處置方法,提供醫療從業人員於臨床工作時參考。

關鍵字: 橫紋肌溶解症、肌紅蛋白、血清肌酸酐磷酸酶、rhabdomyolysis、myoglobin、CPK.

壹、前言

最近幾十年來有關抗精神病藥物引起單純creatine kinase顯著升高,但是未達到neuroleptic malignant syndrome(NMS)的報告案例不少1-3,Meltzer et al:(1996)的報告中提到約有10%的病人使用clozapine、risperidone、melperone、olanzapine、haloperidol之後出現CPK顯著升高(大於五倍上界值),Reznik et al:(2000)報告提到94位病患使用clozapine中,有13位病患CPK升高,其中6位有輕微神經學症狀, 3位肌電圖發現異常,新一代抗精神病藥物(atypical antipsychotics),aripiprozole是目前唯一上市的dopamine partial agonist,已有引起NMS的報告,但是未有單純引起橫紋肌溶解症的報告,Keshavan等(1994)提出單純CPK升高和肌纖維的傷害有關,只是未達到橫紋肌溶解症(rhabdomyolysis),Hermesh et al:(2002)也指出高血清CPK濃度是將發生NMS的危險因子。

橫紋肌溶解症臨床表現:(1)肌肉症狀(muscular symptoms):肌肉痛與壓痛、虛弱、僵硬和偶爾會攣縮。發生部位在大肌肉群,包括大腿,小腿及下背部,受影響的肌肉變得水腫,並且有壓痛,隨後肌肉會慢慢地變得僵硬和收縮。(2)尿液變色(urinary discoloration):尿會變深,尤其是棕色尿;肌細胞破壞後,釋放出肌球蛋白,產生肌球蛋白尿,是診斷橫紋肌溶解症重要依據之一。(3)全身症狀(constitutional symptoms):全身性不適、發燒、心跳快速、噁心和嘔吐。伴隨電解質不平衡導至抽搐、肌肉緊張、肌肉張力不足、激動、意識改變、高溫和少尿。嚴重時可造成腎衰竭、休克、甚至死亡。

橫紋肌溶解症實驗數據:(1)血清肌酸酐磷酸(creatinine phosphatase, CPK)上升。正常人於休息狀態CPK< 235,當CPK> 300 IU/L為異常。(2)腎功能指數(血氮BUN、肌酸酐Cr)異常。

Aripiprazole(Abilify),屬於piperazine類結構之第二代抗精神病藥物,與多巴胺D2、D3及血清素5-HT1A,5-HT2A接受體有高度的親合力(Ki值分別為0.34,0.8,1.7和3.4 nM)。相關文獻報告指出aripiprazole引起橫紋肌溶解症之不良反應發生率小於1%。

Chlorpromazine(Wintermin),屬於phenothiazine類結構之第一代抗精神病藥物。為多巴胺接受體拮抗劑(dopamine receptor antagonists)。被報告會引起肌肉張力異常反應,但目前為止尚無相關文獻報告指出會引發類似橫紋肌溶解症之不良反應。

Clozapine(Clozaril),屬於dibenzazepine 類結構之第二代抗精神病藥物而引起橫紋肌溶解症之不良反應發生率小於1%。

貳、案例報告

個案為49歲未婚台籍男性,40歲時依據DSM-IV,被診斷為妄想型精神分裂症,長期抽煙及有腎結石病史。第一次,服用aripiprazole每日劑量20 mg,約14天,因嚴重失眠及聽幻覺,每日增加chlorpromazine 100 mg。15天後病患因發燒、腰背酸痛、身體前傾、動作變慢、輕微肌肉僵硬、微出汗、oil face、茶色尿。急診入院。當時生化檢驗值;WBC 15.7x103 /µL, GOP 492 µ/L, CPK 31393 µmol/L, Myoglobin 869 µg/mL, K+ 3.4 mmol/L,Ca++ 7.7 mmol/L。治療方面採支持性療法:刪除可能造成肌溶解的藥物,處置以生理食鹽水,改善電解質不平衡,補充水份,並使用sodium bicarbonate來鹼化尿液。病患臨床症狀逐漸改善。20天後CPK回復到57 U/L,再次使用aripiprazole每日劑量5~20 mg,約使用半年,期間每週檢驗CPK均在正常值之內,後來因為單用aripirazole效果不佳,將aripirazole 15 mg逐步轉換藥到clozapine,期間clozapine每三天增加25 mg,aripirazole於第十四天時停藥(表一),第十五天時,常規追蹤發現,CPK升高至12333U/L,CK-MB 108.34(0~16 U/L),urine myoglobulin 23 mg/mL(<5),GOT/GPT 483/64(U/L),BUN/Cr 10/0.9,EKG正常。經大量hydration及停藥第10天後,CPK回復到109U/L(表二)。

表一 用藥記錄

 

表二 檢驗報告

 

半個月後服用haloperidol每日2 mg,三天後併服aripirozole共達30天。因症狀未改善,haloperidol改為olanzapine,olanzapine每日10 mg併用aripirozole 10 mg治療長達15天,無異常生化檢驗值,病情穩定,olanzapine逐步減量,至個案單用aripiprozole 15 mg維持治療,追蹤8個月期間,每週檢驗CPK均在正常值之內。由於單用aripirozole只有部分療效,個案持續受到聽幻覺的干擾,因此採取驟然換藥為zotepine,治療期間仍然每週追蹤CPK,均在正常範圍內,使用zotepine四個月後,療效仍然有限,再次改以clozapine治療,而以zotepine直接換藥為clozapine,以單用clozapine維持治療,維持定期追蹤CPK至2009年7月,未再出現CPK異常升高的情況。

參、討論

橫紋肌溶解症的原因很多,包括物理因素(外力撞擊、長時間壓迫、激烈運動)、化學因素(藥物、有毒物質)、其他因素(感染、缺氧),造成骨骼肌膜纖維的溶解,釋出具有毒性的細胞內容物進入全身循環中造成的症狀。釋出具有毒性的細胞內容物包括,肌球蛋白、電解質、細胞酵素(creatine kinase, lactate dehydrogenase, glutamic oxaloacetic transaminase)。

引起橫紋肌溶解症的常見藥物:有降膽固醇藥物(HMG-Co A reductase inhibitor, gemfibrozil, clofibrate)、抗精神病藥物、抗憂鬱藥物、鎮靜安眠藥、部份中樞神經作用物質(安非他命、海洛因等)、嚴重的藥物毒性。除了藥物可能造成外,其他可能合併引發橫紋肌溶解症的因素,如酗酒、肌肉壓傷、癲癇或痙攣、遺傳性的代謝疾病、感染、惡性高熱等。

藥物對於骨骼肌傷害,其途徑可分為兩種:(1)原發性,直接破壞肌細胞的構造及功能,如抑制鈣離子的代謝、減少骨骼肌產生adenosine triphosphate(ATP)、影響碳水化合物的新陳代謝;(2)續發性,間接促使肌細胞受破壞,如壓迫、缺氧性創傷等。

抗精神病藥物引起的橫紋肌溶解症機轉;對多巴胺接受體有拮抗作用。當這類藥物在周邊組織引發副作用時,可能直接或間接減少影響骨骼肌產生adenosine triphosphate(ATP),或增加能量需求,超出ATP產生,這種干涉對ATP的產生或用途,可能是導致肌纖維膜傷害潛在影響的機轉。Phospholipase A的活化造成肌纖維膜上黏度的變化,導致增加肌纖維膜的滲透性,使鈉離子大量進入細胞,而激活Na+/ K+ATPase造成能量的需求。細胞內鈉離子增加,致使細胞內鈣離子增加,提高細胞內蛋白質水解的酵素活動,導致細胞內結構受到破壞,進而抑制橫紋肌收縮,造成肌肉緊張增加及肢體僵硬,嚴重時可能導致橫紋肌溶解症。

本案例並未有一般引起橫紋肌溶解症的原因,如感染、被約束、劇烈運動、肌肉注射、甲狀腺和電解質不平衡等問題。Meltzer 等提出患者,尤其是精神分裂症,在急性精神病狀況之下就容易有CPK升高的情況,和上述情況無關,他認為造成CPK升高和atypical antipsychotics的5-HT2a blockage有關連,他推測此一5-HT2a blockage會導致sarcolemma對glucose的利用減少進而導致肌細胞對CPK的通透性增加,本案例對於單一藥物aripiprazole、clozapine無橫紋肌溶解症發生,而在併用aripiprazole和clozapine時卻產生橫紋肌溶解症,因為一般認為aripiprazole和clozapine在CYP450代謝不會有交互作用,因此在藥物濃度上並不會有太大的交互作用,但是在pharmacodynamics方面aripiprazole和clozapine均具有5-HT2a blockage作用,當個案在精神狀態不穩定時呈現的一種state-dependent vulnerability,此外一些學者仍提到central mechanism,認為antipsychotics會造成交感神經系統高張而引起catecholamine myopathy。

橫紋肌溶解症其預後主要仰賴早期診斷與盡快給予適當的治療,避免腎功能破壞。治療方面主要為支持性療法,包括排除可能造成橫紋肌溶解症的原因,改善電解質不平衡,即早給予大量水份補充,同時配合利尿劑的使用,可促進肌球蛋白的排除,減少對腎臟的破壞。同時給予重碳酸鹽(bicarbonate)可鹼化尿液,減少肌球蛋白形成結晶,以免阻塞腎小管。這些處置可減少急性腎衰竭發生的機會,一旦急性腎衰竭,即必需緊急安排腎臟透析。

肆、結論

雖然antipsychotics造成CPK升高通常有自限性,但仍然有可能是NMS的危險因素4,而且CPK升高通常是橫紋肌溶解症的指標,而橫紋肌溶解症仍有10%的死亡率。此個案報告為疑似因aripiprazole 分別併用chlorpromazine、clozapine引發橫紋肌溶解症之案例,其造成橫紋肌溶解症的真正機轉尚待釐清,但由相關文獻得知可能的危險因子,因此建議在使用antipsychotics初期時要定期監測serum creatine kinase,尤其是兩種抗精神分裂症藥物於治療過程時,或是在藥物cross-titration時發生,更要注意併用治療(combination antipsychotic therapy)時之藥物交互作用。雖然併用兩種抗精神分裂症藥物,是被爭議的,但精神疾病之治療一向為困難之議題,尤其當病程變化,需併用同一類但不太相同機轉之藥物,以達到臨床上有較佳療效時,但也可能造成無法預期的反應。藥師應注意非常規處方的病患,及療程監測,且與醫師密切溝通,應可減少藥物不良反應之發生。

參考資料:

1. Himmerich H, Ehrlinger M, Hackenberg M, Lohr B, Nickel T. Possible case of quetiapine-induced rhabdomyolysis in a patient with depression treated with fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 2006 Dec; 26(6):676-677.

2. Baumgart U, Schmid R, Spiessl H. Olanzapine-induced acute rhabdomyolysis-a case report. Pharmacopsychiatry 2005 Jan; 38(1):36-37.

3. Atbasoglu EC, Ozguven HD, Can Saka M, Goker C. Rhabdomyolysis and coma associated with amisulpride: a probable atypical presentation of neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 2004 Dec; 65(12):1724-1725.

4. Fatima Abu-Tair M, MSc, Jurgen Kopitz, PhD, Niels Bergemann, MD, PhD, Msc. Clozapine Augmented With Aripiprazole in 5 Patients With Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2006; 26(6):669-671.

 

Rhabdomyolysis Associated with Combination Therapy of Aripiprazole with Chlorpromazine, and with Clozapine - Two Episodes in One Case

Shu-Fang Shou1, Wei-Lun Chung2Department of Pharmacy1, Department of Psychiatry2, Tsyr- Huey Mental Hospital, Kaohsiung Jen-Ai’s Home

Abstract

Treatment of the mental illness always subject of for the difficulty, especially works as the course change, needs and with the identical kind when medicine of the different turning point, achieves on clinical has the good curative effect, also possibly creates is unable the anticipated response. This case reported that must describe a 49 years old male patient with the diagnosis of chronic schizophrenia for 9 years. Rhabdomyolysis the may be due to the associated with combination therapy of aripiprazole with chlorpromazine, and another treatment course with clozapine. The patient complaint about mild myalgias, elevated serum CPK, myoglobin level is the most sensitive laboratory finding. Physicians and pharmacists should be aware of the life-threatening adverse effect.