藥學雜誌電子報99期
104
Vol. 26 No. 3
Sep. 30 2010
中華民國九十九年九月三十日出版

Sunitinib介紹


彰化基督教醫院雲林分院藥劑課藥師 嚴宗賓
洪宗鄰醫院藥劑科藥師 胡喬榆

摘要

大略介紹胃腸道基質腫瘤的定義與近來GIST已出現對imatinib產生抗藥性。(FDA)於2006年6月26日核准sunitinib用於治療GIST及轉移性腎細胞癌。因此介紹sunitinib的作用機轉、用法用量、代謝、副作用、及幾篇相關臨床研究,提供藥師及相關醫事人士參考。

關鍵字: 胃腸道基質腫瘤、轉移性腎細胞癌、紓癌特膠囊、gastrointestinal stomal tumors、transfer renal cell carcinoma、sunitinib

壹、前言

隨著醫療技術的進步,現代人的平均壽命跟著延長,罹患癌症的機率也相對地提高。胃腸道基質腫瘤(gastrointestinal stomal tumorsGIST)是一種發生在胃腸道的罕見腫瘤,占胃腸道間質瘤的80%,可能皆衍生自間質幹細胞(mesenchymal stem cells),其定義為位於胃腸道、網膜、腸系膜或後腹腔的間質腫瘤,腫瘤細胞外型為紡錘狀、類上皮細胞狀、偶有多型狀,細胞呈現c-kit(幹細胞因子接受體)或PDGFR(血小板衍生生長因子接受體)陽性反應1,外科手術治療是主要的治療方式,其對放射線療法和化學治療均不敏感,且術後有85%的患者會復發、轉移。Imatinib可與BCR-ABLABL-related gene)、KITplatelet-derived growth factor receptorsPDGFR)上的接受體結合,阻止訊息傳遞,進而抑制腫瘤細胞的血管新生及生長,得以使疾病的緩解率提高,使得患者的生存期延長,是目前用於無法手術切除或轉移的GIST的口服抗癌藥物。但是近來已出現對imatinib產生抗藥性的GIST患者,因此美國食品藥物管理局Food and Drug Administration(FDA)於2006年6月26日核准sunitinib用於治療GIST及轉移性腎細胞癌。

貳、藥物介紹

Sunitinib(Sutent)中文名「舒癌特」。適應症是用於晚期GIST且已經使用過imtatinib治療的患者;治療晚期或轉移性腎細胞癌2

參、作用機轉

Sunitinib是一個小分子,可抑制多種與腫瘤生長與血管新生(angiogenesis)有關的酪胺酸激抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)。它可抑制多達八種酪胺酸激,包括血管內皮生長因子接受器(vascular endothelia growth factor receptors 1-3VEGFR-1~VEGFR-3)、血小板衍生生長因子接受器(platelet derived growth factor receptors,PDGFRα and PDGFRβ)、幹細胞因子接受器(stem cell factor receptorKIT)、類酪胺酸激-3(Fms-like tyrosine kinase-3FLT3)及群落刺激因子接受器第一型(colony-stimulating factor-1 receptorCSF-1R)。Sunitinib藉由抑制多種酪胺酸激的磷酸化,進而減少訊息的傳遞以抑制腫瘤血管新生3

當腫瘤的大小超過一定的程度時,就會缺氧及營養不足,此時腫瘤為了生存下去,就需要生成新血管來供給氧氣與營養,這就是腫瘤的血管新生作用。酪胺酸激接受器在腫瘤細胞的血管新生及生長扮演著極重要的角色,當訊息經由酪胺酸激接受器傳遞下去就會造成細胞過度生長、抑制細胞凋亡及增加血管新生,進而增加腫瘤的侵犯與轉移能力。相對地,藉由抑制酪胺酸激的活化,阻止訊息的傳遞,就可以控制腫瘤生長。由於訊息傳遞物質的分子很小,因此根據此種作用機制開發出來的抗癌藥物,通稱為小分子藥物4

肆、用法用量

Sunitinib的建議劑量是每天一次每次50 mg以開水吞服,按照治療四週接著停藥兩週的時間表給藥。生體可用率不受食物影響,可以空腹服用,亦可隨餐服用。切記膠囊不可打開也不可咬碎。依照個人的安全性與耐受性,建議每次增加或減少12.5 mg來調整劑量。其它藥物動力學資料請參考(表一)2。Sunitinib不需因年齡、性別、肝功能或腎功能調整劑量。懷孕分級為D級,不建議孕婦及授乳婦服用2

表一 sunitinib的藥物動力學2

Tmax

6~12小時

Vd/F

2230L

t1/2 (sunitinib)

40~60小時

t1/2 (SU12662, 活性代謝物)

80~100小時

Protein binding(sunitinib)

95%

Protein binding(SU12662, 活性代謝物)

90%

Steady-state concentrations

10~14days

 

伍、代謝

Sunitinib主要是經由細胞色素P450酵素3A4(CYP 3A4)代謝。藉由兩次N-de-ethylation讓sunitinib失去活性。經過第一次N-de-ethylation後,會形成sunitinib的活性代謝物(SU12662),接著再被CYP3A4進一步代謝。主要是經由糞便排除2

既然是sunitinib是經由CYP3A4代謝,那sunitinib和CYP3A4抑制劑或誘發劑一起併用是不是需要調整劑量?有研究指出當sunitinib與ketoconazole (CYP3A4強抑制劑)併用,會增加total sunitinib AUC(sunitinib + SU12662) 50%。因此當患者同時服用CYP3A4強抑制劑時,建議降低sunitinib的劑量,最低劑量每天37.5 mg或選擇不會抑制CYP3A4或抑制作用很小的替代藥品2。同樣地,有其他研究針對sunitinib與rifampin(CYP3A4強誘發劑)併用,會減少total sunitinib AUC(sunitinib+ SU12662)50%。因此當患者同時服用CYP3A4強誘發劑時,建議增加sunitinib的劑量,最高劑量每天87.5 mg或選擇不會誘發CYP3A4或誘發作用很小的替代藥品2

陸、副作用

Sunitinib常見的副作用有腹瀉、口腔炎、高血壓、紅疹、味覺改變及左心室輸出容積比例(left ventricular ejection fraction, LVEF)減少,有可能發生出血事件,其中以鼻出血為最常見的出血不良反應2

柒、臨床研究

1. Robert J. M. et al.為了比較sunitinib與interferon alfa用於治療轉移性腎細胞癌療效之間的研究,結果顯示以sunitinib治療轉移性腎細胞癌,其無疾病進展存活期、治療反應率及生活品質均明顯優於以干擾素治療組請參考5。實驗將750位病患分成sunitinib與interferon alfa兩組,研究結果顯示無疾病進展存活期的比較,sunitinib組(11個月)明顯優於interferon alfa組(5個月)。Sunitinib組的客觀治療反應率也優於interferon alfa組(31% vs 6%,P<0.001)。病患發生第3或第4級因治療引起疲倦的比率,為interferon alfa組明顯較高(sunitinib組5位,interferon alfa組12位,P<0.05),不過發生腹瀉的比率則是sunitinib組較常發生(sunitinib組5位,interferon alfa組0位,P<0.05)。Sunitinib組的病患,主述其生活品質明顯優於interferon alfa組(P<0.001)5

2.由於對imtatinib產生抗藥性且不能切除的胃腸道基質腫瘤並沒有有效的治療方式,為了確認sunitinib治療對imtatinib產生抗藥性且不能切除的胃腸道基質腫瘤的療效,而進行了一項隨機雙盲的實驗。實驗將312位患者以2︰1比率隨機分成sunitinib組(207位)或安慰劑組(105位),研究結果顯示sunitinib組的TTP是27.3週(95%CI 16.0-32.1),安慰劑組是6.4週(95%CI 4.4-10.0)。患者服藥的耐受性不錯,較常見的副作用是疲倦、腹瀉、皮膚變色及噁心。因此使用sunitinib治療對imtatinib產生抗藥性且不能切除的胃腸道基質腫瘤是一個有效的治療選擇6

3.Vicki L.G. et al.回顧FDA批准sunitinib治療對imtatinib產生抗藥性且不能切除的胃腸道基質腫瘤及惡性腎細胞癌的文章。FDA共參考三篇研究報告,胃腸道基質腫瘤一篇,腎細胞癌兩篇。Sunitinib治療對imtatinib產生抗藥性且不能切除的胃腸道基質腫瘤的median TTP是27.3週,安慰劑組是6.4週(p<0.0001),sunitinib組的部份反應率(partial response)是6.8%。Sunitinib治療轉移性腎細胞癌的部份反應率是25.5%(95%CI 17.5-34.9)及36.5%(95%CI 24.7-49.6),median response durations是27.1及54週7。較常見的副作用如口腔黏膜炎、腹瀉、皮膚變色及味覺改變。左心室輸出容積比例減少及嚴重的高血壓也很常見。另外有提到另一個治療轉移性腎細胞癌的藥物sorafenib,客觀的部份反應率(object partial respons)只有2%,然而sunitinib的部份反應率是26%-37%,所以FDA認為sunitinib的治療效果比sorafenib好7

4.大部分的胃腸道基質腫瘤皆有致癌基因KITPDGFR接受體上酪胺酸激的突變,所以KITPDGFR酪胺酸激抑制劑,如imtatinib及sunitinib對於胃腸道基質腫瘤的療效不錯,而被核准做為標準治療。不過癌症細胞會在KIT及/或PDGFR的區域產生二次突變,導致對imtatinib及sunitinib的抗藥性產生。臨床前的研究建議使用更有效的激抑制劑,如nilotinib使突變的激蛋白質失去活性。另外也可以使用HSP90抑制劑來降低KIT及/或PDGFRA的活性化,或使用抑制KIT轉錄作用(KIT transcriptional repressors)的藥物,如flavopiridol來治療8

捌、結論

由於胃腸道基質腫瘤及轉移性腎細胞癌仍以手術切除為主要治療方式,然而有些晚期轉移患者及年幼患者不適合進行手術。所幸隨著標靶治療的問世,分別有imtatinib用於治療胃腸道基質腫瘤、sorafenib用於治療轉移性腎細胞癌及sunitinib用於治療胃腸道基質腫瘤及轉移性腎細胞癌,但是imtatinib已有抗藥性產生,sorafenib的療效比sunitinib差一點,因此sunitinib是治療胃腸道基質腫瘤及轉移性腎細胞癌較為理想的口服用藥。衛生署於2007年1月核准通過sunitinib可以用於晚期胃腸道基質腫瘤且已經使用過imtatinib治療的患者;治療晚期或轉移性腎細胞癌,健保尚未給付。

雖然現在仍有許多癌症患者深受病痛及傳統化學治療帶來的副作用之苦,但由於標靶治療藥物的發現,給癌症的治療帶來了革命性的變化,希望有更多的研究及實驗能替患者帶來更大的福祉。

參考資料:

1. Po HC, Ming JH. Review of gastrointestinal stromal tumor. J Intern Med Taiwan. 2003; 14: 165-180.

2. Val RA, Markos L. Sunitinib malate for the treatment of metastatic renal cell carcinoma and gastrointestinal stromal tumors. Clinical therapeutics. 2007; 29: 1338-1353.

3. Robert RJR. Sunitinib: a VEGF and PDGF receptor protein kinase and angiogenesis inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2007 May 4; 356(2): 323-8.

4. 林榮耀、吳宏一、羅珮華等:特定標的之新藥開發。醫藥基因生物技術教學資源中心,2005: 207-230.

5. Robert JM, Thomas EH, Piotr T, et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 115-124.

6. George DD, Allan TO, Christopher RG, et al: Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomized controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1329-1338.

7. Vicki LG, Edwin PR, Ramzi D, et al: Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007; 13(5): 1367-1373.

8. Jonathan AF, Brian PR. KIT mutations in GIST. Current Opinion in Genetics & Development. 2007; 17: 1-5.

 

Drug Introduction: Sunitinib

Jon-pin Yin1, Chyin-Yu Hu2
Medicament branch of Changhua Christian Hospital Yun Lin Branch1
Medicament branch of Hung Tsung Lin Hospital2

Abstract

The identification of gastrointestinal stomal tumors, (GIST) and the resistance of GIST to imatinib mene introduced.Application of sunitinib on treatment of GIST and“ Transfer Renal Cell Carcinoma ”were approved by FDA on June 26 2006. Herein, the mechanism, dosage, metabolism, and side effect of sunitinib as well as related research articles were also included, These information would be valuable for pharmacist and medical related workers.