藥學雜誌電子報99期
105
Vol. 26 No. 4
Dec. 31 2010
中華民國九十九年十二月三十一日出版

阿斯匹靈於慢性心臟衰竭病人的療效探討:實證醫學之應用解析


三軍總醫院臨床藥學部藥師 林宗坤
三軍總醫院護理師 張秉宜、林利珍

摘要

抗血栓藥物在慢性心臟衰竭病人的使用一直沒有定論,為了能瞭解抗血栓藥物中阿斯匹靈是否適合用在有慢性心臟衰竭病人的療效與安全性,本文藉著實證研究的步驟,找到WASH與WATCH兩個證據等級皆為1b的臨床試驗文獻,發現兩個研究結果都指出,在心臟衰竭病人使用阿斯匹靈時,會加重病人因心臟衰竭所導致的住院發生率,將WASH研究結果的數據以實證方法計算後,每6個使用阿斯匹靈藥物的心臟衰竭病人(NNH=6),在平均治療27個月以後,可能會有一個病人因使用阿斯匹靈導致住院的發生。運用實證醫學的技巧與方法歸納出結論:在心臟衰竭的病人中使用阿斯匹靈可能會加重病人因心臟衰竭所導致的住院發生率,所以不建議阿斯匹靈列為心臟衰竭病人的例行治療藥物。

關鍵字: 實證醫學、抗血栓藥物、evidence-based Practice, antithrombotic agent

壹、前言

心臟衰竭是一種慢性且逐漸惡化的疾病,慢性心臟衰竭則伴隨著高死亡率與住院率,其治療主要目標是延長存活率、緩解症狀、改善生活品質、減少住院和預防病程惡化1,如何給予適當及合理的藥物兼具有實證醫學的證據,以減少病人再住院率與死亡率為重要的研究方向。

為瞭解抗血栓藥物用在慢性心臟衰竭病人的療效與安全性,本文利用實證醫學的五大步驟來探討這個臨床情境:60歲李先生患有高血壓,抽煙史30多年,四年前因心肌梗塞發作就戒煙至今;兩年前被診斷為心臟衰竭,目前使用ACE inhibitor、β-blocker與環狀利尿劑等藥物治療。他同年齡的朋友(沒有心血管疾病病史)告知,醫師開了阿斯匹靈給該朋友預防血栓、避免中風,因此李先生詢問醫療人員,想瞭解阿斯匹靈是否對他一樣有效而且安全。

貳、執行步驟

一、問一個可以回答的臨床問題

實證醫學的第一步驟就是依臨床情境將前景性問題轉化成PICO(patient or problem, intervention, comparison, outcome),因此擬定問題為:「患有慢性心臟衰竭的成年男性病人,使用阿斯匹靈藥物在降低死亡率或心血管發生率的效果上,是否比沒有使用任何藥物或其他抗凝血藥物更有效且安全?」,這個問題在實證醫學中屬於治療的問題,以PICO呈現,分別為P:60 years old male with hypertension and chronic heart failure under drug treatment,I:aspirin,C:anticoagulants or placebo,O:decrease mortality and morbidity,進行下一步驟的文獻搜尋。

二、搜尋最佳文獻證據

執行實證醫學的搜尋策略有2個重點,即資料庫的選定與決定關鍵字(詞)。1.資料庫的選定:依序選定Cochrane Library與PubMed資料庫,再使用national guideline clearinghouse(NGC)進行資料庫搜尋。2.決定關鍵字(詞):搜尋文獻的關鍵字首需從PICO中去獲得,第一順位的關鍵字是aspirin,其次為chronic heart failure或mortality。

在Cochrane Library搜尋,從advanced search進入,經過關鍵字、同義字互相取代、前後順序及搜尋區域等功能查詢,得出最佳的搜尋結果共有九篇文章。查閱內容後,確認其中1篇發表在2000年的系統性回顧性文獻符合本文問題的PICO 2,等級為1a。再進入PubMed搜尋,先從clinical queries查詢開始,所得出之最佳搜尋結果共有十一篇文章,三篇文章符合本實證研究問題的PICO,其中一篇文章與之前由Cochrane Library找到的文章相同,另外兩篇文章為隨機對照試驗文獻3-4,等級皆為1b。

第一篇系統性回顧文獻的研究目的是想要瞭解在患有心臟衰竭的正常竇性心律成人身上2,比較抗血小板藥物與安慰劑或抗凝血藥物在死亡率或血栓栓塞事件的差異。作者回顧後的結論為:沒有長時間的RCT證據足以支持使用阿斯匹靈去預防正常竇心律之心臟衰竭病人的血栓栓塞。

第二(WASH)及三篇(WATCH)文獻3-4在應用實證醫學方法整理時,參考利用BestBETs(The Best Evidence Topic)網站所建議的文獻研究比較表格,發現這兩篇隨機對照試驗在實驗組與對照組的死亡率上,統計結果沒有顯著性差異,二篇文獻之研究方法與試驗結果比較如表一。

 

表一 兩篇隨機對照試驗之研究方法與試驗結果比較表

作者與日期

病人族群

研究方法

(證據等級)

主要探討

之療效

主要結果

研究弱點

Massie BM, Collins JF, Ammon SE, et al. 2009

共收入18歲以上1,587位病人,病人為有正常竇心律之症狀性心臟衰竭,心輸出率≤ 35%,如果耐受性不好會使用ACE inhibitors,隨機分成三組治療12個月以上,三組男性比率在85%以上。阿斯匹靈組每天服用162 mg有523位,clopidogrel組每天服用75 mg有524位,warfarin組在INR目標2.5-3有540人。(WATCH)

warfarin藥物組以開放性標籤之前瞻性隨機性臨床試驗。

阿斯匹靈與clopidogrel藥物兩組以雙盲、雙虛擬研究設計

因加重心臟衰竭導致住院發生的比率

阿斯匹靈組22%、clopidogrel組18.5%、warfarin組16.5%。

阿斯匹靈組與warfarin組有顯著性差異(p= 0.02),阿斯匹靈組的害一需治數(NNH)*為17。

1.warfarin組病人中有糖尿病的比率較高。

2. 只要病人有三個月以上的症狀就會被收入成為受試者。

3.受試者收入的速度太慢,以致於無法在主要試驗療效指標上有統計的差異。

4.warfarin組INR目標值設定相對較窄2.5-3.0。

與warfarin相關之降低非致命性中風發生率

阿斯匹靈組1.7%、clopidogrel組2.1%、warfarin組0.2%。

阿斯匹靈組與warfarin組有顯著性差異(p< 0.01),阿斯匹靈組的NNH= 66。

clopidogrel組與warfarin組沒有統計上的差異(clopidogrel組NNH為52)。

所有不論原因的死亡率

阿斯匹靈組18%、clopidogrel組18.3%、warfarin組17%,皆無顯著性差異。

重大出血的發生率(因出血導致死亡或殘障)

阿斯匹靈組與warfarin組沒有顯著性差異。

clopidogrel組相對於warfarin組有顯著性降低嚴重出血危險性。

Cleland JG, Findlay I, Jafri S, et al. 2004

279位左心室輸出率≤ 35%的心臟衰竭病人,分成3個治療組別,分別為無抗血栓藥物治療組有99人、阿斯匹靈組每天服用300 mg有91人、warfarin組治療在INR目標值2-3有89人,年齡皆在60歲以上,三組男性皆佔70%以上,平均追蹤時間為27個月。(WASH)

開放性標籤,隨機對照臨床試驗

死亡率、心肌梗塞或中風之發生率

皆無顯著性差異

1. 試驗設計沒有加入盲性方法(blinded)。

2. 死亡率最後結果沒有統計上的差異。

3. 一般醫師使用阿斯匹靈在心血管疾病上的劑量較小。

4.交叉比率相對較高

因加重心臟衰竭導致住院發生的比率

阿斯匹靈組64%、無抗血栓藥物組48%、warfarin組47%

阿斯匹靈組與無抗血栓藥物組之間為顯著性差異 p = 0.044(NNH= 6)

* NNH:Number needed to harm,害一需治數。增加一位受試者產生因新治療所致醫源性傷害所需的治療病人數,計算方法為絕對風險增加比(absolute risk increase , ARI)的倒數

 

 

三、 檢驗證據的可信度並決定證據等級

證據的可信度以CEBM(Centre for Evidence-Based Medicine, University of Oxford)網站所提供的嚴格評讀工具,來比較這兩篇文章的研究品質,並依據實證醫學的證據分級來決定二篇文獻結論的證據等級。文獻品質從內容的可信度、重要性與臨床可應用性等三方面進行評讀。以上三篇文章中有一篇為系統性回顧,兩篇為隨機臨床試驗,其中系統性回顧文章沒有數據上的比較以及完整的資料呈現,因此本文決定捨棄評讀此篇文章,只針對第二、三篇進行文獻評讀,評讀結果顯示,此兩篇研究過程均符合實證研究的可信度、重要性及臨床可應用性等標準。

依據實證文獻的評讀結果,與本案例比較後發現,病人之疾病、治療藥物和欲觀察的療效指標是一致的,在年齡與性別因素上,所搜尋到的文獻也與病人背景類似。WASH和WATCH這兩篇都有類似結果(homogeneity),WASH的受試者只有279人,屬較小型的預試驗,而WATCH研究雖有1,587人,但可能因為研究提前結束,導致主要死亡率沒有顯著性差異,根據這二篇文獻的研究設計與方法,各自的證據等級為1b,依據證據建議等級,與第一等級文獻的結果有一致性,則建議等級可為A,故可以將文獻的結論應用在本案例。

四、文獻證據在臨床案例的應用

在NGC資料庫查詢中,2006年美國心臟衰竭學會中明確建議5,在治療心臟衰竭與冠狀動脈疾病的病人,抗血小板藥物被認為可以使用,但是阿斯匹靈的證據等級為B(追蹤世代研究或是個案對照研究),證據等級強度未達A級(隨機對照試驗)。

不論是WASH或是WATCH研究,對於降低病人整體死亡率之療效指標,都無法提供顯著差異的結果,但兩個文獻結果卻顯示,心臟衰竭的病人中使用阿斯匹靈會加重病人因心臟衰竭所導致的住院發生率。根據實證方法計算WASH的研究結果,每6個使用阿斯匹靈藥物的心臟衰竭病人,在平均治療27個月後,可能會有一個病人因使用阿斯匹靈導致住院的發生,但臨床上無法事先得知哪一位患者可能造成傷害。此外,這兩篇研究族群皆為白種人,是否能將研究結果直接應用在東方人身上,則需更多臨床研究來證實。

五、自我檢視

執行實證醫學的自我檢視包含四個方面:是否提出可以回答的問題?搜尋最佳證據上是否發現最佳外部證據?文獻評讀上是否審慎評讀證據的正確性與實用性?是否整合證據與病人的價值觀?同時思考如何克服執行過程中所遭遇的困難,藉由反覆的操作與自我評估,將能更快速找到解決臨床問題的最佳答案。

本文中只找到二篇適合的文獻,在搜尋最佳文獻證據中,關鍵字的使用就必須更佳適當,例如運用PubMed的切截字功能(符號為*)增加搜尋的廣度,使用有廣度的關鍵字,在連結兩個關鍵字以後,搜尋方向則由廣度轉至精準度,例如本文中,可以將幾個主要關鍵字heart failure或aspirin利用切截字技巧,改為heart fail*或aspir*以增加搜尋的廣度,如此可避免在尋找文獻時有所疏漏,這也是本文未來需精進之處。

參、結論

實證醫學本身就是一個醫療再創新與再教育的領域,利用實證醫學的方法,在醫療行為中以實證為中心的角度訓練醫療人員的醫療決策,透過不斷實證醫學的演練,達到以實證醫學為基礎的最佳醫療環境,以提供病人最優質的醫療照護品質。

參考資料:

1. Hunt SA: ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2005; 46: e1-82.

2. Lip GY, Gibbs CR: Antiplatelet agents versus control or anticoagulation for heart failure in sinus rhythm. Cochrane Database Syst Rev 2001.

3. Cleland JG, Findlay I, Jafri S, et al: The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J 2004; 148: 157-64.

4. Massie BM, Collins JF, Ammon SE, et al: Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) trial. Circulation 2009; 119: 1616-24.

5. Heart Failure Society Of A: Evaluation and therapy for heart failure in the setting of ischemic heart disease. J Card Fail 2006; 12: e104-11.

阿斯匹靈於慢性心臟衰竭病人的療效探討:實證醫學之應用解析

 

An Evidence-based Practice of Aspirin for Chronic Heart Failure Patient

Tsung-Kun Lin1 Bieng-Yi Chang2 Li-Chen Lin2
Department of Pharmacy Practice, Tri-Service General Hospital, Taipei, Taiwan1
Department of Nursing, Tri-Service General Hospital, Taipei, Taiwan2

Abstract

The roles of antithrombotic therapy for patients with chronic heart failure have long been debated. In order to further understand the benefits and risks of Aspirin used in antithrombotic therapy for heart failure patients, this paper had critically reviewed two literatures of individual random clinical trials, WASH and WATCH studies, based on the evidence-based study methods including asking, acquiring, appraising, applying and auditing. In both of WASH and WATCH studies, the results had showed that Aspirin might increase the hospitalization rates in patients with heart failure. Furthermore, in WASH study, the additional hospitalization (NNH) was calculated as one in every six patients with heart failure after 27 months therapy. Therefore, the conclusion of this study would suggest that Aspirin should not be used as a standard regimen for patients with heart failure.