藥學雜誌電子報99期
105
Vol. 26 No. 4
Dec. 31 2010
中華民國九十九年十二月三十一日出版

治療晚期非小細胞肺癌的表皮生長因子受體 - 酪胺酸激酶抑制劑


天主教若瑟醫院藥劑科藥師 吳秋玫、曾美容

摘要

許多歐美先進國家與台灣一樣,肺癌的發生率及死亡率皆高居首位。對於轉移性或已經經歷化療又復發的末期非小細胞肺癌,在治療上是個棘手的問題。不過現在有更多的臨床研究,證實小分子表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑,如erlotinib、gefitinib等可作為第一線化療失敗後的第二線治療藥,它們可增加病人存活率及提高生活品質,然而,抗藥性卻是其治療失敗的隱憂。對於目前研發的多標靶藥物,如vandetanib、XL 647、BIBW 2992等,它們能帶給病患多少益處還需更多、更長期及大規模的臨床試驗加以證實。

關鍵字: 表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑、非小細胞肺癌、erlotinib、EGFR-TK inhibitor, NSCLC gefitinib

壹、前言

自1982年起,癌症即成為台灣10大死因之首。依據2009年10月衛生署公告的統計資料,2008年國人罹癌而死亡的人數占每年死亡總人數的27.3%。如依各癌症粗死亡率排序,肺癌占20.0%躍居第一位。許多歐美先進國家與台灣一樣,肺癌發生率及死亡率皆高居首位。

依生物特性、治療和預後的不同可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer;NSCLC)。在台灣,NSCLC占所有肺癌的85~88%,其中腺癌是最常見也是女性及不抽菸患者中最常見的肺癌類型。

肺癌的治療常取決於病人的年齡、過去病史、目前健康狀況、癌細胞型態及疾病的分期。一般而言,小細胞肺癌具快速分裂、增殖的特性,所以在短時間內就可能產生轉移擴散,因此治療是以全身性化學治療或放射線治療為主。NSCLC的生長則較緩,故轉移的發生也較慢,其治療原則是依疾病的臨床分期而定。早期(第I、II期)的NSCLC根治方法仍以手術將腫瘤完全切除為主。局部擴展期(第III期)包括惡性心包膜或肋膜積水及發生遠端轉移(第IV期)或身體狀況無法手術切除的患者。治療原則以化學藥物治療或化學藥物合併放射線治療為主。目前使用的傳統化學治療以鉑類(platinum)為主,如cisplatin、carboplatin,可再合併其他種類的化療藥物,如gemcitabine、vinblastine、pemetrexed或taxane類(如paclitaxel、docetaxel),皆有不錯的療效。

然而對於轉移性或已經經歷化療又復發的晚期非小細胞肺癌,在治療上是個棘手的問題。不過現在有更多的臨床研究,證實小分子表皮生長因子受體-酪胺酸激酶(epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase;EGFR-TK)抑制劑,如erlotinib、gefitinib等可作為第一線化療失敗後的第二線治療藥,此類藥物有增加病人存活率及提高生活品質的益處。

貳、表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑

一、作用機轉

腫瘤的生長和惡化取決於細胞膜表面受體的活性,它調控細胞增殖、凋零、血管新生、黏附和轉移等訊息的傳遞。EGFR是酪胺酸激酶接受體家族的一員,當腫瘤細胞上的EGFR過度表現,則病人的預後就越差。有報告指出約有43-89%的NSCLC患者都有EGFR過度表現的現象1

目前研究證實erlotinib及gefitinib可作為NSCLC第二線治療藥,屬專一性的EGFR-TK抑制劑(EGFR-TKI),藉由競爭EGFR上的ATP結合位置而阻斷EGFR的訊息傳遞,達到抑制腫瘤增生、轉移,使癌細胞逐漸凋零、死亡(圖一)。

a012.tif

圖一 表皮生長因子接受體-酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 的作用機轉

 

二、藥物動力學

Gefitinib和erlotinib 2種藥物的動力學比較及健保給付規定如表一。

表一 Gefitinib和Erlotinib的比較表(資料來源:UpToDate Online 18.1)

成份名

Gefitinib

Erlotinib

商品名

Iressa艾瑞莎

Tarceva得舒緩

用法

250 mg∕day

NSCLC:150 mg∕day

胰臟癌:100 mg∕day合併Gemcitabine

蛋白質結合率

90%

92–95%

(結合albumin及α1–acid glycoprotein)

生體可用率

60%

有食物:100%

空腹:60%

代謝

肝臟(CYP3A4)

肝臟(CYP3A4)

半衰期

48 小時

24–36小時

到達Cppeak時間

3–7 小時

1–7 小時

排除

86%糞便

83%糞便

懷孕等級

D

D

價格(錠劑)

1400–1500元

1900–2000元

健保給付規定

1.限單獨使用於

(1) 先前已使用過第一線含鉑化學治療,或70歲(含)以上接受過第一線化學治療,但仍局部惡化或轉移之腺性非小細胞肺癌之第二線用藥。

(2) 先前已使用過platinum類及docetaxel或paclitaxel化學治療後,但仍局部惡化或轉移之腺性非小細胞肺癌之第三線用藥。

需經事前審查核准後使用,每次申請事前審查之療程以三個月為限,每三個月需再次申請,再次申請時需附上治療後相關臨床資料。

2.醫師每次開藥以2週為限,每2週應回門診追蹤一次。

3.erlotinib及gefitinib不得併用,且二者不得替換使用。

 

三、藥效學

許多隨機臨床試驗指出(1)腺癌,特別是細支氣管肺泡腺癌;(2)女性;(3)不吸菸;(4)亞洲人等,對藥物有較好的反應性2。它們對治療反應的差異性可能由於不同程度的EGFR及K-ras基因(Kirsten-ras-2,是ras致癌基因家族成員之一)突變所致。當K-ras基因發生突變,會引發一系列的蛋白質激酶反應,造成許多轉錄因子(transcripation factors)的磷酸化,促使癌細胞分裂。研究中發現EGFR突變較常出現在腺癌及亞洲人3

相關的臨床研究已經發現EGFR蛋白過度表現、基因的擴大(amplification)、及在EGFR-TK區域的突變(exon 19缺失,exon 21的L858R點發生突變),與增加erlotinib或gefitinib的反應性是有關聯的4

四、不良反應

EGFR-TKI的副作用小且不會出現化療藥物常見的掉髮、白血球降低和嘔吐等副作用。但臨床上仍常見下列的不良反應。

(一)皮疹

所有使用EGFR途徑的標靶藥,包括EGFR–TKI及單株抗體如cetuximab都會出現這類相關的皮膚毒性(主要是皮膚乾燥及痤瘡皮疹),它被認為是由於在表皮基底層有高濃度的EGFR所致5。一般在開始治療的第1個月會出現紅疹,且大多是可逆性的,可藉由暫時停藥(約14天)而緩解,待症狀改善後再繼續服藥,但當出現嚴重反應,包括:水泡、剝落性發疹及史蒂芬強生症候群/毒性表皮壞死崩解症(SJS∕TEN)時,則建議要立即中斷治療。

(二)腸胃道毒性

腹瀉是最常見的表現。若病患有胃潰瘍病史、憩室病及合併使用taxane化療藥、抗血管增生劑(antiangiogenic agents)、corticosteroids或NSAIDs等藥物,則會增加穿孔的危險性。

(三)肺部毒性

有報告指出,使用EGFR–TKI曾出現嚴重或致命性的間質性肺疾病(interstitial lung disease;ILD)6,而男性及抽菸史是主要的危險因子。當ILD變得顯著惡化(如呼吸困難、咳嗽加劇及發燒)時,應立即停藥,並給予ILD的治療。

(四)肝毒性

當總膽色素大於正常值上限的3倍或轉胺酶(transaminase)大於正常值上限的5倍時,應立即中斷治療,並給予適當的治療。因此建議服用EGFR–TKI者要定時檢查肝功能。

五、抗藥性

幾乎所有的病人剛開始對EGFR–TKI都有很好的治療反應,但大部分病患最後仍會因產生抗藥性而復發。然而這類藥物的抗藥性機轉並不完全清楚,但有2種機轉已被證實。

(一)繼發性的EGFR突變

約有50%繼發性的EGFR突變是發生在第790的位置(T790M)上,原本的酥胺酸(threonine)轉變成甲硫胺酸(methionine),故造成EGFR-TK區域催化部位的結構改變而產生抗藥性7

(二)MET致癌基因的擴大

MET接受體是酪胺酸激酶接受體的成員之一,以肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)為其配體(ligand),因此又稱為肝細胞生長因子接受體,當HGF-MET發生調節障礙,會引發致癌基因改變,造成腫瘤的增生、血管新生和轉移。約20%服用EGFR–TKI的患者產生抗藥性是與MET致癌基因擴大有關8。在某些病患會同時出現繼發性T790M突變及MET擴大的情況。

參、 EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌之實證

Gefitinib是第一個美國FDA核准(2003年5月)用於局部惡化或轉移性非小細胞肺癌的EGFR-TKI。在ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)試驗中發現gefitinib和安慰劑相比,統計學上並沒有特別延長存活期(5.6 vs. 5.1個月),即使分析僅限於腺癌患者(6.3 vs. 5.4個月)結果也是一樣,但相對地用於從未吸菸者和亞洲人,卻有明顯地延長存活期(分別為8.9 vs. 6.1個月和9.5 vs. 5.5個月)9。因為這樣的試驗結果,所以在美國規定只有原先服用gefitinib有效者才可繼續服用。而另一個臨床試驗INTEREST(Iressa NSCLC Trial Evaluating REsponse and Survival versus Taxotere),比較gefitinib及第二線化療藥docetaxel,結果顯示二者的中數存活期(median survival)並沒有顯著差異(7.6 vs. 8.0個月,hazard ratio 1.02,95% CI 0.91–1.15)10

Erlotinib是2004年11月美國FDA核准上市的另一個同類藥物。在第III期隨機對照臨床試驗結果,顯示其益處包括:(1)相較於安慰劑,erlotinib有意義的增加對疾病的反應率(9% vs.<1%)及整體存活率(6.7 vs. 4.7個月)11。(2)大幅減少與癌症相關的症狀,如呼吸困難、疼痛及咳嗽,並改善身體機能。(3)增加≧70歲老人的整體存活期,且與年輕患者相當。然而嚴重的不良反應多見於老年人(35 vs. 18%)且更常需要中斷治療(12 vs. 3%)12

目前正廣泛研究,對於尚未治療的末期非小細胞肺癌患者,以EGFR–TKI合併化療標準用藥來進行評估,結果顯示不論是erlotinib或gefitinib併用2種化療藥物carboplatin加上paclitaxel或者是gemcitabine加上cisplatin,相較於單獨使用carboplatin加上paclitaxel或gemcitabine加上cisplatin,對腫瘤細胞的反應率、疾病進展的時間及存活期皆無明顯的益處13,14

另外cetuximab(Erbitux,爾必得舒)是EGFR的單株抗體,經由阻斷EGFR也可達到類似EGFR-TKI的效果。在NSCLC的研究,與化療藥物併用和標準化療藥物相比的第III期隨機臨床試驗(FLEX)證實當兩者併用時,可以有意義的使中數存活期由10.1個月增加到11.3個月,雖然Cetuximab是目前第一線治療唯一成功合併EGFR抑制劑與化療的藥品,但是在亞洲黃種人的效果尚待確認15。因此目前健保給付規定僅限用於直腸結腸癌和口咽癌、下咽癌及喉癌。

肆、結語

隨著醫藥研發的進展,標靶藥物帶給許多患者新希望,相較於化療藥物,其副作用顯得輕微,嚴然已成為治療選擇的新趨勢。然而,隨之而來的抗藥性卻是病患治療失敗的隱憂。因此目前有許多針對多標靶藥物的研發,如vandetanib、XL 647、BIBW 2992等,以期能克服抗藥性的問題,但是它們能帶給病患多少益處還需更多、更長期、大規模的臨床試驗加以證實。

參考資料:

1. Chen YM. Clinical application of epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) against non-small cell lung cancer (NSCLC). J Cancer Mol 2005; 1: 83-91.

2. West, HL, Franklin, WA, McCoy, J, et al: Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar carcinoma: Southwest Oncology Group Study S0126. J Clin Oncol 2006; 24: 1807.

3. Wu, CC, Hsu, HY, Liu, HP, et al: Reversed mutation rates of KRAS and EGFR genes in adenocarcinoma of the lung in Taiwan and their implications. Cancer 2008; 113: 3199.

4. Yang, CH, Yu, CJ, Shih, JY, et al: Specific EGFR mutations predict treatment outcome of stage IIIB/IV patients with chemotherapy-naive non-small-cell lung cancer receiving first-line gefitinib monotherapy. J Clin Oncol 2008; 26: 2745.

5. Herbst, RS, LoRusso, PM, Purdom, M, Ward, D. Dermatologic side effects associated with gefitinib therapy: clinical experience and management. Clin Lung Cancer 2003; 4: 366.

6. Makris, D, Scherpereel, A, Copin, MC, et al: Fatal interstitial lung disease associated with oral erlotinib therapy for lung cancer. BMC Cancer 2007; 7: 150.

7. Balak, MN, Gong, Y, Riely, GJ, et al: Novel D761Y and dommon secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: 6494.

8. Cipriani, NA, Abidoye, OO, Vokes, E, Salgia, R. MET as a target for treatment of chest tumors. Lung Cancer 2009; 63: 169.

9. Chang, A, Parikh, P, Thongprasert, S, et al: Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced non-small cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol 2006; 1: 847.

10. Kim, ES, Hirsh,V, Mok, T, et al: Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: 1809.

11. Shepherd, FA, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, et al: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123.

12. Wheatley-Price, P, Ding, K, Seymour, L, et al: Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 2008; 26: 2350.

13. Gatzemeier, U, Pluzanska, A, Szczesna, A, et al: Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007; 25: 1545.

14. Herbst, RS, Giaccone, G, Schiller, JH, et al: Gefitinib in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial-INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: 785.

15. 陳育民:肺癌的標靶治療現況與展望(網路版)。癌症新探2009年八月;48期。

 

Treatment with EGFR-TK Inhibitor for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Chiou-Mei Wu, Mei-Jung Tseng
Department of Pharmacy, St. Joseph’s Hospital, Yunlin, Taiwan

Abstract

The prevalence and motality rate for lung cancer in Taiwan are very similar with most developed countries in Europe and America. It is very difficult to treat patients on non-small cell lung cancer after metastatic or relapsed from initial chemotherapy. Yet many subsequent clinical studies have demonstrated the success of using small molecule epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitors such as erlotinib, gefitinib to be the second-line treatment if the first-line chemotherapy failed to improve their survival and quality of life.However, we worry about that resistance leads to failure in treatment. Currently, the benefit of multi-targeted drugs such as vandetanib, XL 647 and BIBW 2992 will need to be further proved by applying to larger scale of clinical tests with longer duration.