藥學雜誌電子報99期
105
Vol. 26 No. 4
Dec. 31 2010
中華民國九十九年十二月三十一日出版

淺談Trastuzumab於乳癌治療


中國醫藥大學附設醫院藥劑部藥師 王以均、陳芳瑜
嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 張展維

摘要

行政院衛生署公佈資料顯示,2008年國人因罹患乳癌死亡人數計1,541人,為女性癌症死因之第四位。乳癌病患中有20-30%被發現有第二型人類上皮生長因子接受體(human epidermal growth factor receptor 2; HER-2)的過度表現,此類病患對於一般化學治療藥品的抗性較強,且腫瘤細胞的轉移能力及治療後之復發率高,存活期短。Trastuzumab (Herceptin,賀癌平) 是一種單株抗體藥品,選擇性地作用於HER-2蛋白的細胞外結合部位,與其他化學治療併用,能延長腫瘤復發時間或無病存活率(disease-free survival rate, DFS)及延長病患整體存活率(overall survival, OS)。故對於HER-2過度表現的轉移性乳癌之治療,trastuzumab無疑為首要選擇。我國健保局已自2006年2月1日起,核准給付Trastuzumab合併歐洲紫杉醇(docetaxel)作為HER-2過度表現轉移性乳癌病人之第一線治療。

關鍵字: 乳癌、trastuzumab、第二型人類上皮生長因子接受體、breast cancer、trastuzumab、HER-2

壹、 第二型人類上皮生長因子接受體 (HER-2)過度表現之乳癌與trastuzumab

一、HER-2的特性

研究指出,HER-2蛋白的過度表現與乳癌患者對於化療和荷爾蒙療法敏感度不佳,以及預後不良有極為明顯的關聯1。人類HER-2基因其蛋白質產物是一種具有酪胺酸磷酸激酶 (protein tyrosine kinase)活性的細胞膜受體蛋白,為上皮細胞生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 家族的一員。人類EGFR家族有4個成員-EGFR, HER-2, HER-3, HER-4。生理上HER-2的活化是由於接受配體刺激後與EGFR家族其他成員形成異質雙體(heterodimer),導致細胞內的酪胺酸磷酸激酶活化及酪胺酸自身的磷酸化,進而引發瀑布式連鎖反應訊息傳遞,訊號傳導經細胞膜和細胞間質至細胞核2

二、臨床上HER-2的檢測

目前實驗室測定HER-2狀態最常用的方法是免疫組織化學染色法(Immunohistochemistry,IHC)和螢光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)。IHC(0+ ~ 3+)和FISH的檢測結果近乎90%相符合,另外10%不符合的結果中有大部份問題在於IHC2+的判定。因為福馬林固定的方法、時間不同,影響到腫瘤組織HER-2蛋白質的固定,且不同人員或不同實驗室的判讀也難以達到一致性3。反觀FISH的檢測方式,是使用基因擴大訊號的原理,分析再現性較好4。據估計被判定為IHC2+的案例中有高達25%其HER-2基因是不正常倍增 (amplification) 的。

目前健保給付Her-2螢光原位雜交FISH的規範為-2009年新增診療項目Her-2 fluorescence in situ hybridization(FISH)使用之適應症如下5:(1)乳癌中之invasive carcinoma(侵襲性癌)。(2)本法為IHC染色結果之輔助檢查方法,不可單獨使用。(3)此法僅適用於Her-2/neu IHC score為2+之乳癌患者。

有關應用IHC和FISH方法檢測結果的比較,詳述於表一。

 

表一 IHC和FISH方法檢測HER-2 陽性與陰性結果的比較15

HER-2 陽性與陰性呈現結果比較

IHC (免疫化學染色檢測法)

IHC 3+

-HER-2陽性

超過10%的細胞顯示被嚴重染色,表示為 HER-2 蛋白質過度表現。

IHC 2+

-HER-2弱陽

超過10%細胞顯示中等程度的染色,表示為 HER-2 蛋白質過度表現。

IHC 1+

-HER-2陰性

超過10%細胞顯示輕微程度的染色,表示 HER-2 蛋白質未過度表現。

IHC 0

-HER-2陰性

未觀察到染色,或少於10%的細胞染色,表示HER-2蛋白質未過度表現。

FISH (螢光原位雜交檢測法)

HER-2陽性

染色後,橘色螢光亮點比綠色亮點,超出 2 倍者,表示HER-2基因過度表現,即HER-2陽性(HER2+)。

HER-2陰性

染色後,細胞螢光亮點平均分佈者,表示HER-2基因正常,即HER-2陰性(HER2-)。

(Modified from http://140.138.40.190/HER2/aboutHer2_3.htm)

 

貳、Trastuzumab於乳癌治療

由於HER-2蛋白位於細胞表面,易被抗體接近,且有20% - 30%的乳癌病患其癌細胞具過度HER-2表現,故HER-2蛋白可作為抗腫瘤治療的一個標靶。Trastuzumab是一種人鼠嵌合型(humanized)單株抗體,選擇性地作用於HER-2蛋白的細胞外結合部位,抑制其與EGFR家族其他成員形成異質雙體,亦藉抗體抗原結合後誘使自然殺手細胞將腫瘤細胞消滅(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)等的機制來抑制腫瘤生長6。根據臨床實驗及多數文獻顯示,trastuzumab臨床效益佳,大多數病人對藥物耐受性良好,對於腫瘤細胞有過度HER-2表現之轉移性乳癌病人,有良好的反應率。作為轉移性乳癌的第一線單獨治療或合併其他化學療法治療7,8,皆能夠明顯改善生活品質並延長病患整體存活率(overall survival, OS)以及無病存活率(disease-free survival rate, DFS)7

一、 目前健保給付Herceptin用於乳癌治療的規範如下9

(一)早期乳癌

1.經外科手術、化學療法(術前輔助治療或輔助治療)治療後,具HER-2過度表現(IHC 3+或FISH+),且腋下淋巴結轉移之早期乳癌患者,作為輔助性治療用藥。2.使用至多以一年為限,一年申請量以13小瓶為限(每小瓶440 mg)。

(二)轉移性乳癌

1.單獨使用於治療腫瘤細胞上有HER-2過度表現(IHC 3+或FISH+),曾接受過一次以上化學治療之轉移性乳癌病人。2.與paclitaxel或docetaxel併用,使用於未曾接受過化學治療之轉移性乳癌病患,且為HER-2過度表現(IHC 3+或FISH+)者。3.轉移性乳癌且HER-2過度表現之病人,僅限先前未使用過本藥品者方可使用。

(三)經事前審查核准後使用

Trastuzumab為注射劑,每瓶新台幣61,192元,預估每位早期乳癌患者持續治療1年之藥費約需新台幣80萬元,一年約有450人合乎給付條件。

二、Trastuzumab作用機轉及抗藥性

(一)作用機轉6,10

1.誘發免疫相關反應(ADCC)-Trastuzumab與HER-2細胞外部份結合後,誘使自然殺手細胞將腫瘤細胞消滅。2.抑制HER-2的蛋白截切 (proteolytic cleavage)-HER-2在接受配體刺激後,除了與EGFR家族其他成員形成異質雙體,引發連鎖反應訊息傳遞之外,亦有部份HER-2會經由蛋白截切形成小片段蛋白,其細胞內部份會直接進入細胞核內,進行活化生長因子之轉錄表現。Trastuzumab與HER-2結合後能阻止上述之蛋白截切反應。3.抑制PI3K-AKT訊息傳導路徑-PI3K-AKT pathway為HER-2的下游訊息傳遞鏈之一,使細胞走向生存(survival)的路徑。Trastuzumab抑制HER-2下游訊息傳遞,導致PI3K-Akt pathway抑制,則細胞偏向凋亡(apoptosis)或增生停滯。亦有一說,trastuzumab能啟動細胞內PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)蛋白負調節AKT的機制,導致PI3K-Akt pathway受抑制。4.G1細胞週期停滯-Trastuzumab使細胞週期停滯在G1期,而抑制細胞增生。

(二)副作用11

約50%的病人在第一次使用trastuzumab治療時,會有輸注相關之發燒和冷顫等不良反應,基本上可由給予抗過敏藥物或退燒藥來做改善甚至是預防。少部分病患發生心臟功能不全的徵兆和症狀,如呼吸困難、咳嗽、肺水腫或心輸出量降低、症狀性心臟衰竭等。其它症狀如腹痛、無力、胸痛、頭痛、疼痛、腹瀉、噁心、嘔吐、關節痛、肌肉痛、出疹等,大多屬輕微程度,亦可以給予支持性藥物來緩解。而一般化學治療常見的掉髮、血球減少、嚴重腹瀉、嚴重嘔吐、免疫力降低等副作用,在單獨使用trastuzumab 時非常少見。

(三)抗藥性6,12

1.細胞訊息傳遞增強-可能由於治療中癌細胞為適應環境而增強細胞訊息傳遞,使trastuzumab無法完全阻斷。2.EGFR家族相關之訊息傳遞-Trastuzumab與HER-2結合而抑制HER-2,但EGFR家族其他成員受配體刺激後仍可能會與HER-2形成異質雙體。研究指出,EGFR家族的眾多配體中,TGF-α(transforming growth factor-α) 與trastuzumab抗藥性的產生有很大關聯性,若病患具TGF-α蛋白高表現,很可能trastuzumab對癌細胞抑制效果不彰。3.其他相關訊息傳導路徑-人類乳癌細胞中常可發現IGF-IR(insulin-like growth factor-I receptor)的過表現,IGF-IR與HER-2相似,其下游訊息傳遞包括細胞增生及促進細胞轉移。若IGF-I與IGF-IR高表現,則trastuzumab無法完全抑制癌細胞增生。4.Trastuzumab無法接觸HER-2或與之結合-可能因種種原因導致trastuzumab無法順利與HER-2結合。另,HER-2蛋白有一種著名的截短突變型(truncated mutation)-EGFRvIII,較一般HER-2具有更大之激酶活性,且缺乏細胞外部份,不需配體來激發活化,無法被trastuzumab結合抑制。

(四)克服抗藥性的可考量方向6,13

1.併用其他與trastuzumab相關的EGFR家族成員抑制劑-Trastuzumab與小分子酪胺酸磷酸激酶抑制劑併用可增加療效,減少抗藥性的產生,例:lapatinib,gefitinib。另,Pertuzumab(2C4)與trastuzumab同為單株抗體藥物,Pertuzumab直接與HER-2蛋白的細胞外部位結合,阻擋HER-2與EGFR 家族其他成員形成異質雙體。2.併用其他訊息傳導路徑的抑制劑-Trastuzumab與其他下游訊息傳遞鏈的抑制劑並用,亦為有潛力的治療策略。例:(1)mTOR(PI3K-AKT pathway下游一個重要的蛋白質磷酸激酶)抑制劑CCI-779,RAD001。(2)抗VEGF (vascular endothelial growth factor) 單株抗體藥物bevacizumab。3.Trastuzumab的結構修飾-曾有實驗室將基因重組的毒蛋白DM-1(drug maytansinoid 1)與trastuzumab接合,當trastuzumab與HER-2結合,毒蛋白DM-1亦順利穿透進入癌細胞。以相同的策略基礎,trastuzumab可與其他物質接合,以達不同的目的及效果。

參、結論

HER-2過度表現及HER-2 基因倍增與腫瘤細胞的轉移能力及抗藥性的產生有關。因此,臨床上治療此類癌症病人預後多半不佳。Trastuzumab選擇性地作用於HER-2蛋白的細胞外結合部位。經過許多臨床試驗證實,Trastuzumab 於化療後接續使用或在化療期間的合併治療,能延緩腫瘤復發、增加無病存活率及整體存活率。因此trastuzumab無論單獨使用或搭配其他化學療法,已成為治療HER-2過度表現之轉移性乳癌的第一線選擇用藥。

參考資料:

1. Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, et a:. The Her-2/neu gene and protein in breast cancer: biomarker and target of therapy. The Oncologist 2003; 8: 307-25.

2. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 127-37.

3. Gancberg D, Jarvinen T, Di LA et al: Evaluation of HER-2/NEU protein expression in breast cancer by immunohistochemistry: an interlaboratory study assessing the reproducibility of HER-2/NEU testing. Breast Cancer Res Treat 2002; 74: 113-20.

4. Press MF, Slamon DJ, Flom KJ et a:. Evaluation of HER-2/neu gene amplification and overexpression: comparison of frequently used assay methods in a molecularly characterized cohort of breast cancer specimens. J Clin Oncol 2002; 20: 3095-105.

5. 行政院衛生署:全民健康保險醫療費用支付標準。臺北:衛生署, 2010。

6. Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER2-overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2007; 18: 977-84.

7. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al: Concurrent administration of anti-HER2 monoclonal antibody and firstline chemotherapy for HER2overexpressing metastatic breast cancer. A phase III, multinational, randomized controlled trial. N Engl J Med 2001; 344: 783-92.

8. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-Positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1673-84.

9. 行政院衛生署:「全民健康保險藥品給付規定」修正規定 第9章抗癌瘤藥物。臺北:衛生署, 2010。

10. Weiner LM, Adams GP. New approaches to antibody therapy. Oncogene 2000;19:6144-51.

11. Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004; 22: 322-9.

12. Valabrega G, Montemurro F, Sarotto I et al: TGFalpha expression impairs trastuzumab-induced HER2 downregulation. Oncogene 2005; 24: 3002-10.

13. Spector NL, Xia W, Burris H, III et al: Study of the biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005; 23: 2502-12.

14. 摘錄自乳癌網站‧HER2 CLUB http://140. 138.40.190/HER2/aboutHer2_3.htm

 

Trastuzumab for Breast Cancer

Yi-Chun Wang1, Chan-Wei chang2, Fang-Yu Chen1
Department of Pharmacy, China Medical University Hospital1
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital at Chiayi.2

Abstract

Department of Health, Executive Yuan, R.O.C.(Taiwan) announces the materials show, compatriots in 2008 are because of suffering from 1,541 of idea of death toll of the breast cancer, is the fourth in the cause of the death of women's cancer. Trastuzumab, a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody, binds to the extracellular domain of the HER2 protein, which is overexpressed in 20 to 30% of primary breast cancers. By binding to the HER2 protein, trastuzumab inhibits the growth of tumor cells and mediates antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in cancer cells that overexpress the HER2 protein.