藥學雜誌電子報99期
105
Vol. 26 No. 4
Dec. 31 2010
中華民國九十九年十二月三十一日出版

治療精神分裂症的新劑型藥物 - Paliperidone


行政院衛生署桃園療養院藥師 鍾欣蓓、鄭淑文

摘要

精神分裂症為一種慢性功能性精神疾病,需要抗精神病藥物的長期治療,而paliperidone是目前唯一使用滲透泵型控釋系統技術(osmotic controlled release oral-delivery system,OROS)的緩釋劑型抗精神病藥物,提供24小時穩定的paliperidone 血中濃度,且一天只需服藥一次,增加了服藥之順從性,且不經肝臟P450代謝,因此減少了許多藥物之間的交互作用,可提供精神分裂症患者一個新的選擇。

關鍵字: 精神分裂症、控釋系統、paliperidone、schizophrenia、osmotic controlled release oral-delivery system,paliperidone

壹、前言

精神分裂症(schizophrenia)為一種慢性功能性精神疾病,其臨床症狀包含妄想(delusion)、幻覺(hallucination)、思考或談話缺乏組織、負性症狀(例如:社交能力喪失、缺乏情緒起伏與情感表達能力、沒活力、沒有動機與衝勁)及僵直行為(catatonia),其主要是因為多巴胺系統(dopamine system)異常所造成。典型抗精神病藥物對於多巴胺(dopamine)受體皆為拮抗作用,因此容易出現錐體外徑症候群(extrapyramidal syndrome)、泌乳素(prolactin)濃度上升等不良反應;非典型抗精神病藥物對於多巴胺受體不只是拮抗作用,還有部分的致效作用,同時對血清素(serotonin)及腎上腺素(adrenergic)受體也有作用,且發生錐體外徑症候群(extrapyramidal syndrome)及泌乳素(prolactin)濃度上升的情形較典型抗精神病藥物少。Paliperidone(圖一)是目前唯一使用滲透泵型控釋系統( osmotic controlled release oral-delivery system,OROS)的緩釋劑型抗精神病藥物,提供24小時穩定的paliperidone 血中濃度,由於OROS緩釋技術降低了paliperidone 血中濃度的高低變化,所以有更穩定的療效與更安全的耐受性,提供全新成分全新劑型之新一代抗精神病用藥。

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圖一 paliperidone分子結構

 

貳、Paliperidone作用機轉

Paliperidone是risperidone的主要活性代謝物(為9-hydroxyrisperidone),其作用機轉為拮抗中樞多巴胺D2受體(dopamine type 2 receptor)及血清素2A受體(serotonin type 2A receptor,5HT2A)。Paliperidone對於D2及5HT2A受體的親和力高於olanzapine、quetiapine及risperidone,相對於作用強度及效用也較強(表一)3

表一 比較非典型抗精神病藥物對受體拮抗的強度

藥物/受體

D2

5HT2A

5HT2C

α1

H1

Muscarinic

Olanzapine

++

+

+++

+

+++

++

Quetiapine

+

++

+

++

+++

+

Risperidone

++

+++

+

+++

++

+

Paliperidone

++

+++

+

+++

+

-

 

Paliperidone對於α1、α2 adrenergic受體及H1(histamine 1)受體也有拮抗作用,但對於cholinergic muscarinic及β1、β2 adrenergic受體沒有親合性。

參、 滲透泵型控釋系統(osmotic controlled release oral-delivery system,OROS)劑型介紹

Paliperidone是目前唯一使用OROS(osmotic controlled release oral-delivery system)緩釋劑型的抗精神病藥物。使用此種技術可緩慢定量釋出paliperidone,因此一天只需要服藥一次,可避免因血中濃度波動太大而引起錐體外徑症候群及低血壓的情形。

OROS是利用滲透壓的技術,將藥錠中的藥物以控制速度的方式釋出。藥物的最外層是包覆層及半透膜,藥物的頂端有兩個鐳射小孔(供藥物釋出),藥物內部共有三層,最下一層為含有滲透壓成分的推動層,上面兩層為不同藥物濃度之藥物層(圖二)。

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圖二 paliperidone OROS結構

 

當藥物進入胃腸道中,➀滲透壓能讓水分吸入錠劑核心,水分進入核心後被推動層吸收,➁推動層吸水膨脹便將第一層藥物經由給藥鐳射小孔釋出,➂經過一段時間,推動層繼續膨脹將第二層藥物釋出,以達到持續釋放的效果(圖三)。錠劑中生物不反應性的成分在通過胃腸道時會保持完整,最後會以錠劑外形於糞便中排出。

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圖三 paliperidone OROS作用圖

 

肆、藥物動力學4,5

吸收及分佈:paliperidone口服生體可用率為28%,服用單一劑量paliperidone後,其血漿濃度會穩定地上升,約24小時可達到最高血中濃度(Cmax),4~5天達到穩定血中濃度,在建議的臨床劑量範圍內(3-12 mg)藥物動力學與劑量成正比。雖然服用paliperidone可以不考慮食物因素,但研究顯示與高脂/高熱量食物併服會增加paliperidone的Cmax及AUC值,因此應固定服藥的習慣。Paliperidone之擬似分佈體積為487L,血漿蛋白結合率為74%。

代謝及排除:極少經由肝臟代謝,體內研究顯示,paliperidone經由CYP2D6及CYP3A4的代謝有限,大多經由腎臟代謝,排除半衰期約23小時,約59%的藥物以原形從尿液排出、約32%的藥物以代謝產物型態被收回,另有6-12%的藥物沒有被回收。

伍、臨床試驗6

在三個六週的臨床試驗合併結果顯示,病人在接受paliperidone治療四天後可見PANSS(Positive and negative syndrome scale)分數明顯低於安慰劑組(圖四)6

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圖四 安慰劑及paliperidone各種劑量於PANSS分數的改善

 

在三個六週安慰劑控制的臨床試驗使用PSP(Personal and social performance)量表,以檢測個人和社交表現異常的嚴重程度,與安慰劑相比,所有paliperidone劑量組的PSP評量分數均有改善(圖五)6

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圖五 安慰劑及paliperidone各種劑量於PSP分數的改善

 

陸、使用劑量及用法

Paliperidone OROS須整粒吞服,不可剝半、嚼碎或磨粉。與食物同時服用可能會增加paliperidone之曝露,因此應固定服藥習慣。因paliperidone為risperidone之主要活性代謝物,若兩藥併用時,需考慮到paliperidone曝露之加成的問題。

Paliperidone OROS之建議劑量為每日一次,每次3~12 mg,早晨投與。開始使用時不需劑量之調整。當決定增加劑量時,建議每日增加3 mg,使用劑量超過6 mg時,要經過臨床上重新評估,期間須超過5天。每日最大建議劑量為12 mg。

由口服抗精神病藥物轉換至paliperidone palmitate注射劑型,在開始注射paliperidone palmitate之後即可停用口服抗精神病藥。Paliperidone palmitate須按照建議之起始劑量開始給予。之前以口服paliperidone持續釋放錠治療且穩定的病患,可能預期以paliperidone palmitate維持治療也可達到穩定的狀態。

由長效抗精神病注射針劑轉換至paliperidone palmitate,只需於注射的下個週期直接轉換即可,不須第一週起始劑量之轉換,之後則以每月為間隔持續注射paliperidone palmitate。

肝功能不全:輕度到中度肝功能不全者不需調整劑量;重度肝功能不全者,目前無研究結果顯示。

腎功能不全:輕度腎功能不全患者(Clcr:50~80 mL/min),最大建議劑量為6 mg/day,中到重度腎功能不全者(Clcr:10~50 mL/min),最大建議劑量為3 mg/day。

老年人:因老年患者腎功能可能會降低,劑量之調整必須根據腎功能而定。若用在老年人身上須特別注意姿態性低血壓的問題。

孕婦:目前對於懷孕婦女並無適當及良好的研究顯示建議使用劑量。

孩童:用於小於18歲孩童之有效性及安全性尚未確立。

柒、注意事項4,5

Paliperidone會增加具有老年痴呆性精神病患者之死亡率,因此paliperidone並沒有核准用來治療失智相關精神病。在17個為期10週的臨床試驗顯示,使用於老年失智病人死亡率比安慰劑高1.6~1.7倍。大多數死因為心血管疾病(心衰竭、猝死)及感染(肺炎)。

QT間隔延長:Paliperidone會中度延長QT間隔,所以須避免與已知會造成QT間隔延長的藥物併用。當病患心搏過慢、低血鉀或低血鎂、先天性QT間隔延長或同時併用會延長QTc間隔之藥物時,可能會增加發生torsade de pointes及/或猝死之風險。

姿勢性低血壓(Orthostatic hypotension):Paliperidone對α受體有拮抗作用,因此會導致部份患者有姿勢性低血壓及昏厥的問題,尤其是在開始服藥及增加劑量時。服用此藥的患者在變換姿勢時需緩慢、小心。

抗精神病藥物惡性症候群(Neuroleptic Malignant Syndrome,NMS):NMS為一種可能致命的綜合徵兆,臨床徵兆包括高燒(hyperpyrexia)、肌肉僵直(muscle rigidity)、精神異常、自律神經失調的跡象(不整脈或血壓不正常、心律不整、盜汗),除此之外,還包括增加肌酸酐磷酸激素(creatinine phosphokinase)、肌球蛋白尿(myoglobinuria)、橫紋肌溶解症(rhabdomyolysis)及急性腎衰竭等。

遲發性運動困難(Tardive Dyskinesia,TD):TD為長期服用抗精神病藥物所引起,此為一種持續且不自主運動的症狀,老年女性較容易發生,臨床上的表現為舌頭、臉和頸部肌肉、上肢和下肢軀體肌肉的不自主運動,最容易發生的部位是與咀嚼有關的肌肉及舌頭。

高血糖及糖尿病(Diabetes Mellitus):非典型抗精神病藥物易有代謝異常的情形發生,因此任何以非典型抗精神病藥物治療的患者,皆須在治療開始及用藥期間監測血糖。

胃腸道:因paliperidone OROS在胃腸道中不改變形狀,所以不可用在已知有重度胃腸道狹窄之患者。

體溫調節:抗精神病藥物會影響體溫調節的能力,因此應避免做激烈的運動及暴露於高溫中。

自殺:精神疾病有潛在的自殺意圖,因此在開立藥物時應嚴密監控高風險的病患,以降低藥物過量的風險。

懷孕:Paliperidone之懷孕級數為C級,當對於胎兒的利益大於風險時才建議使用,若在服藥期間已懷孕或準備懷孕,請告知醫師。

哺乳:Paliperidone會分泌至乳汁當中,因此正在服用paliperidone之患者不宜哺乳。

捌、交互作用5

Paliperidone和經由cytochrome P-450類酵素代謝之藥物無臨床上重要之藥物動力學方面的交互作用。人體肝臟微粒體的體外試驗顯示paliperidone並未顯著抑制經cytochrome P-450類酵素代謝之藥物,此類酵素是包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5。臨床上併用常見顯著意義交互作用如表二1

表二 Paliperidone之嚴重藥品交互作用

藥物

嚴重度

機轉

midodrine

嚴重

心搏過慢,可能產生心律不整。

ajmaline、disopyramide、procainamide、amiodarone、bretylium、sotalol、chlorpromazine、prochlorperazine、trifluoperazine、thioridazine、moxifloxacin

嚴重

可能有增加心臟毒性(QT間距延長、Torsades de points、心跳停止)的風險。

atropine、anticholinergic

中度

增加抗膽鹼的加成作用。

bupropion

中度

可能增加癲癇的危險。

carbamazepine

中度

可能會降低paliperidone之血中濃度。

itraconazole

中度

可能會降低paliperidone的代謝。

 

玖、副作用4

在三個以paliperidone治療精神分裂症的短期、固定劑量、安慰劑控制試驗中所得之數據(表三),在任何治療劑量下副作用發生率≧2%,且發生率比安慰劑組別高者皆會列入。

表三 以paliperidone治療精神分裂症的短期、固定劑量、安慰劑控制試驗中之不良反應發生率

 

副作用發生機率

身體系統或器官分類

安慰劑
(N=355)

3 mg
一天一次
(N=127)

6 mg
一天一次
(N=235)

9 mg
一天一次
(N=246)

12 mg
一天一次
(N=242)

不良反應之總百分比

37

48

47

54

60

心臟疾病

 

 

 

 

 

第一級房室傳導阻滯

1

2

0

2

1

支束傳導阻滯

2

3

1

3

<1

靜脈竇心律不整

0

2

1

1

<1

心跳過速

7

14

12

12

14

腸胃道疾病

 

 

 

 

 

上腹部疼痛

1

1

3

2

2

口乾

1

2

3

1

3

唾液分泌過多

<1

0

<1

1

4

全身疾病

 

 

 

 

 

無力

1

2

<1

2

2

疲倦

1

2

1

2

2

神經系統疾病

 

 

 

 

 

靜坐不能

4

4

3

8

10

眩暈

4

6

5

4

5

肌張力異常

1

1

1

5

4

錐體外疾病

2

5

2

7

7

頭痛

12

11

12

14

14

肌張力過高

1

2

1

4

3

巴金森氏症

0

0

<1

2

1

嗜睡

7

6

9

10

11

顫抖

3

3

3

4

3

血管疾病

 

 

 

 

 

姿態性低血壓

1

2

1

2

4

 

比較非典型抗精神病藥物之常見副作用(表四)3

表四 非典型抗精神病藥物之常見副作用比較

藥物

糖尿病

錐體外症候群

泌乳素上升

QTC波延長

體重增加

Aripiprazole

+/-

+

+/-

+/-

+/-

Clozapine

++++

+/-

+/-

+

++++

Olanzapine

++++

+

+/-

+

++++

Paliperidone

++

+++

+++

+

++

Quetiapine

++

+/-

+/-

+

+++

Risperidone

++

+++

+++

+

++

Ziprasidone

+/-

+

+

++

+/-

 

拾、結論

目前口服非典型抗精神病藥物,大部份屬速效釋放劑型,致藥物血中濃度顯著波動,paliperidone OROS為抗精神病藥物的新劑型,其特點為能夠控制藥物的釋放,故此在24小時內能使血液中的藥物濃度維持於穩定狀態,將升跌波動減低,故一天只需服藥一次,可增加服藥之順從性,且不經肝臟P450代謝,因此減少了許多藥物之間的交互作用,用在腎功能不全的病患也不需調整劑量,可提供精神分裂症患者一個新的選擇。

參考資料:

1. 謝豔玉、江錦明、陳昱旻、簡素玉:Paliperidone治療精神分裂症的新選擇。醫院藥學2008;25:84-89。

2. 黃世輝:Paliperidone。中國藥物化學雜誌2007;17:338。

3. The Internet Journal of Pharmacology 2009: Volume 7 Number 1.

4. Physician's Desk Reference (P.D.R.), 2009.

5. Micromedex,Inc.Volume 95.

6. Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006; 9 (Suppl 1): S225.

 

The New Dosage Form of A Schizophrenic Drug-paliperidone

Hsin-Pei Chung, Shu-Wen Cheng
Department of Pharmacy, Taoyuan Mental Hospital, Department of Health

Abstract

Schizophrenia is a chronic functional mental illness, which needs long-term antipsychotic treatment, and paliperidone is the only antipsychotic drug using osmotic pump technology (osmotic controlled release oral-delivery system, OROS).Paliperidone keeps 24-hour blood levels stable, and patients only need to take one tablet a day. Paliperidone increases patient's medication compliance, and is not metabolized by the cytochrome P450.Accordingly it reduces the drug interaction and provides a new option for patients with schizophrenia.