藥學雜誌電子報99期
105
Vol. 26 No. 4
Dec. 31 2010
中華民國九十九年十二月三十一日出版

雙磷酸鹽用於骨質疏鬆症治療
之探討


大千綜合醫院藥劑科藥師 蕭力暢、史明偉、李怡靜

摘要

骨質疏鬆症是老年人常見的內分泌疾病,根據世界衛生組織骨質疏鬆症,定義如表一,目前是全球第二大的重要流行病,預估亞洲地區到了2050年的時候,因骨質疏鬆症而導致髖部骨折的人數,將高達325萬人,將近占了全球的45%。骨質疏鬆症和高血壓、高血脂等慢性疾病一樣,由於缺乏明顯症狀,因此需要提早預防,並積極接受藥物治療與追蹤。

在所有的骨質疏鬆症的治療藥物當中,又以雙磷酸鹽為最重要的使用藥物,其消耗金額約占全球骨質疏鬆症治療藥物的73.2%之多。針對最近陸續核准上市的長效型雙磷酸鹽在骨質疏鬆症的治療,除有較佳的給藥方便性,特別是針對無法耐受口服雙磷酸鹽所造成的食道刺激及腸胃不適的患者更有其重要的考量點,然而在使用雙磷酸鹽的同時,每日仍需補充維生素D及鈣。

關鍵字: 雙磷酸鹽、骨質疏鬆症、骨折、bisphosphonate、osteoporosis、fracture

壹、前言

根據全民健保資料,2001年65歲以上男性每年髖部骨折約為5000例,女性則約為7000例。若依2006年台灣平均壽命女性為80.8歲及男性74.6歲推估,台灣三分之一的婦女在一生中會發生一次脊椎、髖部或腕部之骨折;男性也約有五分之一的風險(如表二)。尤其是停經後婦女,由於體內荷爾蒙的變化,骨質加速流失,骨折的危機大為提升,比例約為同齡男性的兩倍,因此更需提早開始骨質疏鬆症的預防1。2008年美國國家骨質疏鬆症基金會(NOF)發佈的《骨質疏鬆症預防與治療臨床指南》建議,停經後婦女或五十歲以上男性有下列五種情況即應接受治療,包括:(1)脊椎或髖部骨折、(2)其他部位骨折合併有低骨量(T值介於-1至-2.5)、(3)T值小於-2.5、(4)低骨量且併有其他原因(使用類固醇患者或行動不便者)、(5)FRAX(WHO十年骨折風險)2計算主要骨折風險大於20%,或是髖部骨折風險大於3%3

針對停經後婦女骨質疏鬆症,臨床上常以荷爾蒙用來預防與治療,惟經2002年Women's Health Initiative trial 有建議會增加心血管疾病、乳癌及中風的發生後,因此雙磷酸鹽用於骨質疏鬆症治療逐漸成為第一線用藥。另外有兩項藥品包括經鼻使用的抑鈣素(calcitonin, Miacalcin, Novartis)及皮下注射用的副甲狀腺激素(teriparatide, Forteo, Eli Lilly)由於療效並未有優勢及可能的副作用,加上較為昂貴,所以臨床上並未用於第一線藥物。對雌激素使用有禁忌之患者,則可以選用選擇性雌激素接受器調節藥物(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM),如raloxifene(Evista, Eli Lilly)。若男性因hyogonadism導致的骨質疏鬆症則以testosterone為第三線治療藥物。

 

表一 世界衛生組織(WHO)對骨質疏鬆症的定義1

正常骨量(normal)

骨密度T-值大於等於 -1

骨質缺乏(osteopenia)或低骨量(low bone mass)

骨密度T-值介於 -1到 -2.5之間

骨質疏鬆症(osteoporosis)

骨密度T-值小於等於 -2.5

嚴重骨質疏鬆症(severe osteoporosis)

骨密度T-值小於等於 -2.5和合併骨折

 

表二 男性與女性骨折發生比較表1,2

統計資料

女性

男性

65歲以上發生一次之脊椎壓迫性骨折

19.8%

12.5%

65歲以上每年髖部骨折案例

7000例

5000例

一生之中發生一次脊椎體、髖部或腕部骨折之風險

3分之1

5分之1

 

過去臨床上常以活性維生素D3刺激骨骼進入活動期,繼而在骨溶解作用發生時用一些藥物,如抑鈣素、雙磷酸鹽或雌激素抑制破骨細胞之活性,使骨溶解作用減緩,進而骨代謝進入骨形成階段,並讓其完成自然造骨過程,惟效果仍待商榷。由於骨質疏鬆症所造成的醫療及社會成本均會增加,且病患服藥依順性是決定治療效果好壞的重要因素,所以針對最近陸續核准上市的長效型雙磷酸鹽在骨質疏鬆症的治療有其重要的考量點,故本文係探討以雙磷酸鹽用於骨質疏鬆症之治療。

貳、 雙磷酸鹽類藥物治療骨質疏鬆症之新趨勢

骨質疏鬆症的治療在這幾年有許多的進展,包括新劑型、新成份,如單株抗體(denosumab, anti-RANKL, FDA尚未核准)的研發等等,提供臨床醫師更多的選擇。但在所有的骨質疏鬆症的治療藥物當中,雙磷酸鹽仍是最主要的使用藥物,根據2007年的統計,全球骨質疏鬆症治療藥物的費用,雙磷酸鹽就佔了73.2%之多4

近年來alendronate的研發有相當大的進展,首先由一天一次10 mg的口服錠劑(Fosamax 10 mg)進展到一週一次70 mg的口服錠劑(Fosamax 70 mg),到最新研發出同時合併2800 IU維生素D的口服錠劑(FOSAMAX PLUS)。Alendronate除了可以有效降低脊椎骨折外,也是第一個經由大型研究證實可以有效降低髖部骨折(見表三),而且有長達10年的大型臨床研究證實其效果及安全性5。病患服用此類藥品,必須特別提醒於每天食用第一份食物、飲料或其他藥物至少半小時之前以一杯白開水一起伴服,因飲料(包括礦泉水)、食物及一些藥物可能會降低alendronate之吸收。為了促使藥錠抵達胃部,減少對食道部位刺激的可能性,alendronate必須只能在早晨起床後以一整杯的白開水伴服,且病人在服藥後至少維持上半身直立30分鐘,一直到吃過當天第一份食物之後才可躺下。

2007年上市的ibandronate sodium(如Bondronat、Bonviva)為三個月注射一次的雙磷酸鹽,可提供病患不同於口服用藥的選擇,特別是針對原先食道狹窄或弛緩不能的病人。Ibandronate主要用於治療停經後婦女之骨質疏鬆症(BMD T-score<-2.5 SD),以減少脊椎骨骨折。但ibandronate在大型的骨折研究發現無法降低非脊椎骨折,如髖部骨折(見表三),所以在適應症及2008年取得的健保給付規定中,並不包含髖部骨折。使用ibandronate時要特別注意,必須在15至30秒的時間內完成靜脈注射,如果低於15秒可能會造成腎功能的損害。

Zoledronic acid(如Zometa、Aclasta)為一年使用一次的針劑雙磷酸鹽骨質疏鬆症用藥,於2007年時獲得美國FDA核准(美國商品名為Reclast)用於治療停經後婦女的骨質疏鬆症,以及變形性骨炎(Paget's Disease of Bone)。Zoledronic acid早已以商品名Zometa上市,被使用在惡性腫瘤引起的高血鈣症或發生骨轉移的病人。台灣則是在2007年9月被核准用於變形性骨炎,且於2008年核准用於治療停經後婦女的骨質疏鬆症。Zoledronic acid經研究證實可以降低脊椎、非脊椎和髖部的骨折(見表三)。

表三 台灣衛生署核可的雙磷酸鹽骨質疏鬆治療藥物

雙磷酸鹽類骨鬆用藥

投藥方式

適應症a

是否已證實

降低骨折6

健保價b

女性

男性

脊椎

髖部

非脊椎

Alendronate(如Fosamax, Fosamax plus)

口服雙磷酸鹽

1,036(月)

Ibandronic acid(如Bonviva)

注射雙磷酸鹽

 

   

3,343(三個月)

Zoledronic acid(如Aclasta )

注射雙磷酸鹽

 

12,703(年)

a衛生署核准適應症      b 2009年10月新藥價

 

參、 衛生署核可的雙磷酸鹽類藥物適應症及健保給付規定

目前雙磷酸鹽類的藥物治療,皆可用於治療停經後婦女的骨質疏鬆症。然而,骨質疏鬆並非是女性的專利疾病,男性同樣會有骨質疏鬆的問題。針劑雙磷酸鹽在國內尚未核准用於男性,因此針對男性的骨質疏鬆治療,建議只能使用口服雙磷酸鹽藥物(見表三、表四),其間之差異性請參考雙磷酸鹽類藥物之適應症差異表(見表五)。

 

表四 雙磷酸鹽藥物的健保給付規定7

雙磷酸鹽類骨鬆用藥

健保給付規定

Alendronate(如Fosamax)

1.需同時符合下列各項規定者:

(1) 停經後婦女或男性因骨質疏鬆症引起之脊椎壓迫性骨折或髖骨骨折病患(需於病歷詳細記載)。(93/8/1)

(2) 血清肌酸酐(serum creatinine)小於或等於1.6 mg/dL的患者。

2.藥品不得併用calcitonin、raloxifene及活性維生素D3等藥物。

Clodronate; pamidronate

限符合下列條件之一患者使用:

1. 血清鈣濃度超過2.75 mmol/L(11.0 mg %) 或游離鈣大於5.6 mg %之病例。

2. 惡性腫瘤之蝕骨性骨頭轉移之病患,在使用嗎啡、可待因等止痛劑後仍不易控制者。

3. Multiple Myeloma, Breast Cancer, Prostate Cancer病人併有蝕骨性骨轉移之病患(96/1/1)。

Zoledronic acid 4 mg/vial (如Zometa Powder For Solution For Infusion 4 mg)

限符合下列條件之一患者使用:

1. 用於治療惡性腫瘤之高血鈣併發症(HCM),且限用於血清鈣濃度超過2.75 mmol/L(11.0 mg/dL)或游離鈣大於5.6 mg/dL之病例(93/6/1)。

2. Multiple Myeloma,Breast Cancer,Prostate Cance病人併有蝕骨性骨轉移之病患

Zoledronic acid 5 mg(如Aclasta 5 mg/100 mL Solution for infusion)

限同時符合下列各項規定:

1. 變形性骨炎(Paget's disease)或停經後婦女因骨質疏鬆症(BMD T-score < -2.5 SD)引起之脊椎壓迫性骨折或髖骨骨折(需於病歷詳細記載)。

2. 血清肌酸酐小於或等於1.6 mg/dL。

3. 本品不得併用其他骨質疏鬆症治療藥。

Etidronate(如Etibon)

限用於Paget's disease症狀治療及異位性骨化症治療。

Risedronate sodium(如Actonel)

1.需同時符合下列各項規定:

(1) 停經後婦女因骨質疏鬆症引起之脊椎壓迫性骨折或髖骨骨折病患(需於病歷詳細記載)。

(2) 血清肌酸酐(serum creatinine)小於或等於1.6 mg/dL的患者。

2.本藥品不得併用calcitonin、raloxifene及活性維生素D3等藥物。

Ibandronic acid 2 mg/2 mL;6 mg/6 mL(如Bondronat concentrate for solution for infusion)

限符合下列條件之一患者使用:

(1) 限用於治療惡性腫瘤之高血鈣併發症,且限用於血清鈣濃度超過2.75 mmol/L(11.0 mg/dL)或游離鈣大於5.6 mg/dL之病例。

(2) 限Breast Cancer病人併有蝕骨性骨轉移之病患。

Ibandronic acid 3 mg/3 mL(如Bonviva 3 mg/3 mL solution for injection)

限同時符合下列各項規定:

(1) 停經後婦女因骨質疏鬆症(BMD T-score < -2.5 SD)引起之脊椎壓迫性骨折(需於病歷詳細記載)。

(2) 血清肌酸酐(serum creatinine)小於或等於2.3 mg/dL的患者。

(3) 本藥品不得併用calcitonin、raloxifene及活性維生素D3等藥物。

 

表五 雙磷酸鹽類藥物之適應症差異表

藥品成分名

停經後之骨質疏鬆症

類固醇引起之骨質疏鬆症

變形性骨炎Paget's Disease

男性骨質疏鬆

惡性腫瘤之高血鈣症

Alendronate(oral)

 

Etidronate(oral,iv)

   

 

Ibandronate(oral)

       

Pamidronate(iv)

   

 

Clodronate(iv)

       

Risedronate(oral)

        

Zoledronic acid(iv)

 

 

*參考健保局給付規範及藥品之仿單

 

肆、雙磷酸鹽類治療與安全性

國內外在臨床治療上,通常還是以口服雙磷酸鹽為第一線藥物,而針劑由於侵入性的治療方式,通常列為後線使用,除非病患無法使用口服藥品的情況下,才會給予針劑。針劑雙磷酸鹽類藥物一次投與大劑量的方式,在臨床發生急性期反應(類似感冒、發燒或骨骼、肌肉疼痛)的副作用較高。由於骨質疏鬆患者多半是老年人,若選擇針劑治療,必須考量是否有其他慢性疾病的服藥狀況以及低血鈣的副作用及注射方式等問題,針劑雙磷酸鹽類因為採靜脈注射方式,仿單對於其注射時間有清楚的建議(Aclasta點滴注射不得少於15分鐘,Bonviva靜脈直接注射則要控制在15秒至30秒間),以免對腎功能造成影響。

2009年6月,FDA的藥物安全報告(Drug Safety Newsletter)針對Aclasta在腎功能安全性提出報告,收集2007年4月至2009年2月這段期間,FDA接到共24起因使用Aclasta而造成腎臟損傷及急性腎衰竭的不良反應通報案件(20例用於骨質疏鬆治療,其中有7例死亡)(見表六)。這些不良反應案例,平均在治療的11天後發生,54%的不良反應患者經打點滴後改善,13% 需接受血液透析,29% 會導致死亡8

表六 Aclasta造成腎臟損傷及急性腎衰竭的不良反應通報案件分析表8

分析項目

內容

案例數

臨床使用原因

Osteoporosis

20

Paget's Disease

1

Unknown

3

不良反應處置結果*

Improvement with IV Fluids

13

Hospitalization

18

Required Dialysis

3

Death**

7

* 不良反應處置結果之案例係指各種個案的發生次數

** 死亡原因包括腎臟衰竭(n=4),腸胃癌(n=1),菌血症(n=1),及不明原因(n=1)

 

基於上市後反應,FDA要求廠商更新藥品仿單也建議醫師,當病患有嚴重的腎臟損傷時,應避免使用Aclasta治療,FDA也特別提醒,由於目前靜脈注射的雙磷酸鹽使用經驗還不足,每次使用Aclasta前,應監控患者血清肌酸酐,在使用上一定要注意施打前作相關檢查,並確保病患在使用之前已適當的補充水分,輸注時間也不得少於15分,如果發生藥物不良反應也需盡速加以通報。

伍、維生素D在骨質疏鬆症的角色

不論使用何種骨質疏鬆治療藥物,最重要的還是要提醒病患記得每天補充鈣質和維生素D,才能使骨質疏鬆治療達到最佳的效果。特別是有低血鈣的病患,在針劑治療前一定要先治療低血鈣的問題。FDA在今年6月就曾提醒針劑雙磷酸鹽會導致低血鈣的風險,因此接受針劑藥物治療的病患,一定要記得補充維生素D和鈣質以維持血鈣濃度,以避免低血鈣的發生。當飲食鈣磷足夠時,維生素D藉促進腸道自十二指腸及空腸吸收飲食中的鈣,與在小腸各處吸收磷之效率,維持正常血清鈣磷濃度於正常範圍,並將過剩之鈣磷以calcium hydroxyapatite〔Ca 10(PO4)6(OH)2〕儲存於骨骼中,藉以維持骨骼與牙齒的健康。並同時改善神經肌肉系統功能,進而降低跌倒的機率,且如果跟鈣一起服用可以有效降低骨折的發生。於2008年最新發表在Osteoporosis International的醫學報告中,有實驗數據指出,接受骨質疏鬆藥物治療者,如果同時服用維生素D,相較沒有服用維生素D的人,骨質密度增加3~5倍,預防骨折的機率更達1.5倍9。可見骨質疏鬆患者在治療的過程中,如果沒有服用維生素D,效果也會大打折扣10。近年來維生素D在非骨骼肌肉方面的研究,也發現維他命D可以減少癌症、自體免疫疾病、感染症和心臟血管疾病的風險,停經後婦女每日服用維生素D 1,100 IU可以降低60-77%的癌症發生率6。根據2007年美國國家骨鬆基金會(NOF)的最新建議,維生素D每日的建議攝取量是800~1000 IU3。(見表七)因此有鑑於維生素D對骨鬆治療的重要性,才會研發出合併維生素D的劑型。

表七 美國國家骨鬆基金會針對50歲以上成人的維生素D和鈣之建議補充劑量3

年份

鈣(mg/day)

維生素D3(IU/day)

2003年

1200

400-800

2007年3月更新

1200

800-1000

 

陸、結論

骨質疏鬆症是全球重要的慢性疾病,但民眾對於疾病認知仍有相當多的誤解,而且骨質疏鬆症的相關治療藥物及治療規範,不斷有新的突破與進展,因此需要醫護人員持續關注與重視,以提供正確的照護及治療,以期達到防治的目標。

參考資料:

1. 台灣成人骨質疏鬆症防治之共識及指引,中華民國骨質疏鬆症學會彙編,96年10月,http://www.nof.org/professionals/Clinicians_Guide.htm

2. FRAX (WHO Fracture Risk Assessment Tool),http://www.shef.ac.uk/FRAX/

3. 美國國家骨質疏鬆症基金會(NOF),http://www.nof.org/

4. Nature Review-Drug Discovery September 2008 Vol 7 No 9.

5. Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, et al: Ten years' experi- ence with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 1189-99.

6. Qaseem et al: Pharmacologic Treatment of Low Bone Density or Osteoporosis to Prevent Fractures: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008; 149: 404-415.

7. 中央健康保險局,http://www.nhi.gov.tw/webdata/webdata.asp?menu=3&menu_id=56&webdata_id=1119

8. FDA Drug Safety Newsletter: Volume 2, Number 2, 2009.

9. HOLICK MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357: 266-81.

10. Adami S, Giannini S, Bianchi G, Sinigaglia L, Di Munno O, Fiore CE, Minisola S, Rossini M. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2009 Feb; 20(2): 239-44.

 

Bisphosphonates Treatment in Osteoporosis

Li-Chang Hsiao, Ming-Wei Shih, Yi-Ching LiDepartment of Pharmacy, Da Chien General Hospital

Abstract

Osteoporosis is the secondary important disease around the world and is the more common endocrine disease in aging people. WHO predicts there will be exceed 3.25 million of people with hip fracture in Asia by the year 2050. Even though osteoporosis threatens people, however, it can be prevented and treated just like hypertension and hyperlipedemia.

For the treatment of osteoporosis, bisphosphonates are the main class of drugs (shares ~73% of total medication) that inhibit osteoclastic activity and bone resorption. The more recent advance in bisphosphonates is the launch of IV bisphosphonates. The bisphosphonates are new choices especially for those who can not tolerate oral bisphosphonates due to esophageal irritation or GI discomfort. They may be a preferred option for some patients for dosing convenience; however, calcium and vitamin D supplements will still need to be taken daily.