摘要

多形性紅斑的臨床表現複雜，必須尋找病因（可能是藥物、病毒或細菌引起）。本案例疑似rifampicin、famotidine引起的Stevens-Johnson syndrome，經Naranjo scale評量藥物不良反應（adverse drug reaction; ADR），並參考病人的血液生化值、病史、有無過去發生案例等，復經縝密的臨床診斷與理學檢查，最後確認是由感染水痘 - 帶狀疱疹病毒引起的多形性紅斑。帶狀疱疹發疹的72小時內投予抗病毒藥物，可以縮短發疹的時間，減緩病程擴展及帶狀疱疹後神經性疼痛。

關鍵字： 多形性紅斑、Stevens-Johnson syndrome、Naranjo scale、adverse drug reaction、帶狀疱疹

壹、前言

多形性紅斑（erythema multiforme）包含各種不同的皮膚反應，最常見的是紅色丘疹和大水泡，特徵為靶狀、彩虹狀，典型疾病的分布區域為肢端，常見的病因是藥物反應、疱疹病毒或黴漿菌感染¹。本案例為87歲女性，皮膚出現嚴重的紅斑，最先疑似藥物rifampicin、famotidine引起過敏反應，但依Naranjo scale評量而有可能性。最後係經會診皮膚科醫師縝密臨床診斷與理學檢查後，確認是水痘 - 帶狀疱疹病毒（varicella-zoster virus; VZV）引起的案例。

貳、案例報告

87歲女性於9月1日因高燒入院，病人主訴胃口不好與發燒不舒服。因長期受大腿兩側壞死病灶所苦，在兩星期以前食慾不佳、拒絕服藥、又高燒與意識模糊、摔倒地上，緊急送至急診住進加護病房。清楚聽見病人兩側鼾音與呼吸聲，肺部有外擴與損害的現象。入院診斷為敗血症、肺炎、呼吸困難及呼吸異常、惡病質；其他診斷糖尿病、肺結核、泌尿道感染、胃腸道潰瘍。曾患有心臟病、糖尿病、高血壓、中風、肝炎、慢性肺部阻塞與尿毒症等多項慢性疾病。

Leukocytosis使CRP的提高，為肺炎的因素施以Tatumcef治療，並因患有肺結核使用anti-TB的藥物。最初WBC高低起伏，10月9日後卻愈漸減少（表一），長期如此可能醞釀極嚴重的感染、自體免疫疾病、骨髓衰竭與藥物反應²，可預知是病人急慢性疾病所致。貧血（RBC、Hb、Ht數值降低的因素，為胃腸道出血與惡病質，投予famotidine治療。

 

10月4日皮膚出現騷癢的小紅點，albumin 3.1 mg/dL與CRP 53.0 mg/dL。10月5日紅疹長在肢端與臉部。10月6日搔癢的紅疹有擴展的現象。10月7日蕁麻疹遍佈皮膚產生過敏現象，左額與左眼起水泡疹，形成多處紅斑的症狀，初始疑似藥物引起，通知藥師進行評估。查病患服用中的Rifater（含rifampicin）與Fadin（famotidine）曾有疑似引起皮膚過敏的文獻報告，但經過Naranjo scale評估後，排除藥物導致的可能性。主治醫師當日下午亦照會皮膚科專科醫師。10月8日albumin 2.7 mg/dL、CRP 19.0 mg/dL、WBC 3.97×10³ μL感染症狀有所改善，經過皮膚科專科醫師的診查，確認罹病皮區是herpes zoster left CNV-1 dermatome，投予Famvir治療（表二），但是病人主訴神經疼痛，而且肢端與臉部的皮疹，已有壞死的黑色結痂。10月9日病人的左額與左眼佈滿多處疱疹，並於罹病皮區蔓延著神經疼痛，醫師處方以Famvir 250 mg 2^# q8h歷七天療程。

 

參、討論

一、病因學與流行病學

Stevens - Johnson syndrome每年每百萬人約有1～6個病例出現，發生率是非常罕見而且發現的案例約有50%是藥物所導致，但確認其病因時，仍應考量其他可能的因素，如病毒、細菌或黴菌等病原的感染³。Herpes zoster由VZV引起，為人類疱疹病毒中最小的線性雙股DNA病毒，具有外套膜，缺乏免疫力時，約70%～80%感染機會，大部分VZV病毒株合成thymidine kinase，可被抑制，感染VZV後，約10～20%因VZV再活化而發生herpes zoster，50歲以上的老人，隨著年齡增加，發生機率也隨著增加⁴。

二、症狀表現

多形性紅斑粉紅而模糊的形狀，大部分長在肢端，癢而疼痛，病程經過很多天後，產生更多不同的外形，並延伸形成粉紅環狀而清楚的中心圓，變化呈現成大小不同形式的黑色壞死區域⁵。多形性紅斑並無特別的理學檢查，一般檢驗方式以WBC count確認是否感染、antinuclear antibodies能排除與組織疾病的關聯性、viral culture and serology可確認病毒感染，當診斷不明時可做skin biopsy⁵。嚴重時除廣泛地侵害黏膜與表皮組織，形成紅斑、水疱、表皮壞死脫落的剝皮現象、黃疸、肝功能不正常、肝炎、噁心、嘔吐的不良反應。大範圍的多形性紅斑就是SJS，大多數是由藥物造成嚴重的症狀⁶。本案例必須確認多形性紅斑的診斷，並迅速給予治療。

採用Naranjo計分法，並注意藥物使用的時間點、停用或再給藥的結果、其他存在與不存在的原因與可能的病原感染、生化值、過去病史與有無案例。當懷疑藥品不只一種時，以可能性較高之藥品為評估對象，若無法區分時才分別評估，評分的過程應就可能的因素探討，有助於客觀性鑑別判斷^7,8。本病人無噁心、嘔吐、肝功能正常（表一）。根據Micromedex與國內89～94年ADR通報的資料，rifampicin可能是發生SJS的藥物，長期服用rifampicin的時間點與SJS發生是有差距的，且病患服藥不具順從性，因此無法確認是服藥後呈現SJS，故整體以Naranjo評分結果是存疑的（表三）。famotidine在Micromedex雖記載2例為symptomatic dermatographism，但罕見SJS的報告；服用famotidine的時間點與發生SJS亦有差異，亦並無客觀的證據證明是藥品引起，以Naranjo評分結果是存疑的（表三）。綜合以上因素，排除藥物引起SJS嚴重的多型性紅斑之可能。

 

病人的症狀，快速發展至左側上額第五對腦神經三叉神經第一分枝，沿著罹病皮區有神經疼痛，甚至蔓延整個神經皮節分布的區域。CRP在組織被破壞或有炎症時，由肝細胞產生的球蛋白，區分細菌性值會高與病毒性感染值會低²。10月4日CRP 53.0 mg/dL表現細菌感染症狀，但是從10月8日CRP 19.0 mg/dL至4.0 mg/dL，表現值低的穩定狀態，顯示細菌感染雖已獲得控制，可能體內已存在著VZV（表一）。在皮疹治癒後，VZV可能潛藏於神經皮節，形成帶狀疱疹後神經性疼痛（post-herpetic neuralgia；PHN），好發於50歲以上的老人，60歲以上40%～50% ⁴。

三、診斷

由實驗室檢測的方法來判斷herpes zoster最直接的方式，一般有偵測VZV、抗原、DNA或血清抗體可以運用^4,6,9。（1）組織細胞學方法：Tzanck smear為最快速與最簡易的方法，先刮取疱疹底部且染色後，鏡下偵測是否有多核性巨細胞及細胞核內包含體，但仍無法區分VZV或是單純性疱疹病毒。（2）病毒培養：敏感度低，因疱疹病毒容易變化，不易從水泡樣的液體中被分離出來。（3）螢光免疫法：偵測病毒處VZV抗原，比病毒培養更有較高的靈敏性且更迅速。（4）聚合酶鏈鎖反應（PCR）：檢驗取自疱疹內液的VZV DNA，為具體的診斷測試，最敏感且特異性高。（5）血清學方法：偵測患者的抗體狀態，但是診斷VZV時較少使用本法。

本案例多形性紅斑臨床雖然表現複雜，但以皮膚科專科醫師豐富的臨床經驗判讀，患者出現典型水泡樣皮疹與神經疼痛沿皮節分佈的模式，確認診斷為herpes zoster。

四、治療

（一）抗病毒治療

高危險群者，一旦出現皮疹，應儘速IV acyclovir 500 mg/m²或10 mg/kg，q8h，連續7天或至不再出現新皮疹後二天。60歲以上的老人，若侵犯到三叉神經的眼分枝或其他顱神經，由於可能有比較嚴重的合併症，應給予acyclovir治療^4,9。口服抗病毒藥物的療程︰acyclovir 800 mg 5 times daily for 7 to 10 days；famciclovir 500 mg q8h for 7 days；valacyclovir 1,000 mg q8h for 7 days。病人是immunocompetent使用famciclovir，不論acyclovir、famciclovir與valacyclovir都是首選 ^6,10,11（表四）。

 

Valacyclovir比acyclovir更能快速舒解急性神經炎、縮短PHN的持續與承受較低服藥的負擔¹¹，famciclovir在眼部疱疹的療效與acyclovir具有同樣的療效¹²，且famciclovir比acyclovir更能快速消除帶狀疱疹引發的疼痛與更容易促進皮膚損害處的復原¹²。Famciclovir與valacyclovir也有相同的療效與安全性，治療PHN時，對紅疹復原的時間與復原後歷經疼痛的比率也有類同的療效¹²。Famciclovir為口服抗病毒處方常用的藥物，但若基於成本acyclovir則是首選¹¹。

（二）疼痛的緩解

Herpes zoster急性期疼痛以acetaminophen來止痛⁴。若PHN的疼痛相當難以控制，以三環抗鬱劑如amitriptyline，或抗癲癇劑如carbamazepine、sodium valproate、gabapentin，或capsaicin cream，或opioids如oxycodone來緩解疼痛；若口服或局部類固醇對PHN無效，可考慮脊髓腔注射methylprednisolone效果不錯⁹。若能於帶狀疱疹發疹的72小時內投予口服抗病毒藥物或靜注acyclovir，尤以50歲以上的老人，可以縮短發疹的時間，降低神經節侵犯的範圍，減少結痂與癒合的所需的時間並紓解PHN。

（三）其他治療

患部已趨於穩定，其預後狀況可運用antihistamines解除癢的症狀，povidone iodine或calamine lotion緩解紅疹，在一些特殊病況投予全身性類固醇，再次感染時依病況需要通常可以給予口服flucloxacillin或erythromycin ⁶。

本案例在臉部與肢端的皮疹，主治醫師最初認為是藥物引起，給予topsym cream bid、chlorpheniramine 4 mg 1^#qid，並施打diphenhydramine 30 mg st 1 amp施以抗過敏劑。復經確認為VZV感染後，左前額與左眼雖長出的嚴重水泡疹，投予famciclovir 1^# tid與acyclovir oph. oint. bid（表二）。症狀初步擴展左側上額第五對腦神經三叉神經第一分枝，更改famciclovir 2^# q8h，七天療程，沿著罹病皮區有神經疼痛的分布，持續服用acetaminophen 500 mg 1^#qid，預後狀況良好。先後再給予allergopos eye drop tid、sinomin oph. sol'n tid、engene eye drop tid、tertracycline oph.oint. bid、vidisic oph. gel、duratears oph.oint. bid，以改善左眼疱疹的症狀（表二、四）。

肆、結論

Herpes zoster會造成嚴重的併發症，如侵犯顏面神經、腦神經、眼、耳疱疹、PHN、皮膚潰爛與毛髮脫落等，應儘快診斷VZV，投予抗病毒藥物以減緩病程的擴展。本案例預後CRP未能小於0.8 mg/dL的正常值，卻停留於穩定的4 mg/dL，呈現病毒性值低的狀態，雖然顯示細菌感染已獲得控制，然而存留於體內的VZV，可能潛藏於神經節而再度發病，必須對病人追蹤，並給予妥善的醫療照護。

參考資料：

1. 譯者梁歆宜、林榮鈞、李政家，et al: 哈里遜內科手冊譯著。第15版。台北，合記圖書出版社，2009: 229，472-474，476-482.

2. 許清曉：常用臨床檢驗手冊。第三版。台北，藝軒出版社，2005:103.

3. 陳立材、吳淑明：疑似使用Cabamazepine引起Stevens-Johnson syndrome案例報告。藥學雜誌，(2008) 97, 82-89。

4. 黃玉成：感染與疫苗第九章水痘-帶狀疱疹病毒及疫苗。初版。台北，財團法人李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會與財團法人謝維銓感染醫學文教基金會，2002: 101-122.

5. Erythema multiforme﹐http://www.mdconsult.com﹐Medical Topics First Consult﹐Last updated: 24 Aug 2007

6. 黃亭翰、姚嘉昌、王牧群，et al: 帶狀疱疹和帶狀疱疹後的神經痛。光田綜合醫院皮膚科基層醫學，2009; 24(2): 51-55.

7. Naranjo CA, Sellers EM, Sandor P et al: A method for estimating the probability of adverse drug reactions, Clinical Pharmacology & Therapeutics﹐1981;30(2):239-45.

8. 吳玉琴：本院ADR通報現況暨如何評估。成醫藥誌，2007; 17(2): 2-3,8-9.

9. Gershon AA: Varicella-zoster virus. In : Feigin RD,Cherry JD,eds. Texbook of Pediatric Infectuons Diseases﹐4thed﹐Philadelphia.W.B.Saunders 1998; 1769-1777

10. Mary Anne Koda-Kimble﹐Lloyd Y. Young, Wayne A. Kradjan﹐et al:Applied Therapeutics, Ninth Edition. USA﹐Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 72-8-72-9.

11. Treatment of herpes zoster﹐http://www.uptodate.com, 2010 updated

12. Famciclovir, Comparative Efficacy/Evaluation With other Therapies, http://www.Micromedex, 2010 updated.