Cilostazol是喹啉環酮 (quinolinone) 衍生物，其機轉會抑制磷酸二酯酶Ⅲ(type III phosphodiesterase，PDEⅢ) 以增加細胞內環狀單磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 來防止血小板凝結，cAMP PDEⅢ抑制劑會抑制血小板聚合及造成不可逆之血管擴張作用，而延遲粥狀動脈硬化發生、保護內皮細胞及抑制動脈平滑肌細胞的增生^1,2。Cilostazol應避免使用於鬱血性心衰竭之患者，雖目前無確切研究 (動物試驗已證實) 指出會惡化此疾病，但發現會增加鬱血性心衰竭 (congestive heart failure) class Ⅲ或Ⅳ患者的死亡率^3,4。對於cilostazol成人建議劑量為餐前半小時或餐後兩小時口服每天兩次，每次為100 mg，在劑量調整上要注意，如鈣離子阻斷劑會提高cilostazol血中濃度，故併用時劑量要減半，必須降低劑量至每天兩次，每次為50 mg⁵。藥物交互作用方面，cytochrome P450 3A4與2C19酶抑制劑 (藥物如：ketoconazole、itraconazole、clarithromycin、diltiazem及omeprazole等) 皆會增加cilostazol血中濃度，使用必須謹慎小心，而常見副作用則包括頭痛、腹瀉及腸胃不適^1,4。

貳、病例簡介

留先生，80歲，曾於2008年12月30日住院，過去診斷有暫時性大腦局部缺血 (transient cerebral ischemias) 及鬱血性心衰竭classⅡ之病史，於2009年2月3日至本院神經科門診就醫，經醫師開立cilostazol、furosemide、cimetidine及sennoside共4種藥物，則於2月16日再回門診開立3個月連續處方藥物如下：cilostazol、furosemide、cimetidine、isosorbide dinitrate及sennoside共5種藥物。服藥期間，患者出現噁心、嘔吐、食慾不振之情形，於4月21日血液檢查報告指出WBC：1250/uL，RBC：2910000/uL，PL：83000/uL。經4月22日住院觀察，CBC仍持續下降，由血液檢查發現，白血球、血小板等整個全血球呈現低下，經醫師診斷為全血球減少症，因評估cilostazol對患者可能造成的危險性，故暫時停用cilostazol。住院期間，醫師根據患者出現的症狀給予下列的治療：4月27日連續4天注射hydroxocobalamin 1 mg每天一次給予；5月2日連續3天分別注射phytomenadione 10 mg及lenograstim 250 ug，且皆每天一次給予（表一）。經治療後，患者的全血球量逐漸恢復後，且5月8日的檢驗報告指出白血球數量已達正常值（WBC：5140/uL）（表二），故於當日辦理出院。

 

 

參、綜合討論

一、全血球減少症之定義與流行病學

血球減少 (cytopenia) 的定義是指每個類型之周邊血液細胞的數量減少，在全部血液細胞內，當其中3種類型 (紅血球、白血球及血小板) 之細胞數量若產生銳減的情形，則稱為全血球減少症，一般會出現貧血、嗜中性白血球減少症 (neutropenia) 及血小板減少症的症狀發生。輕度骨髓功能不良發生原因在於患者出血或感染情形增加而造成血球減少，對於嚴重全血球減少症，以血液檢驗值所判讀之定義則有三種：（1）絕對嗜中性白血球數 (absolute neutrophil count, ANC) < 500/mm³；（2）血小板數platelet count < 20,000/mm³；（3）校正網狀紅血球數corrected reticulocyte count < 1%。引起全血球減少症的原因可分為主要及次要，主要的原因有先天性及家族遺傳，次要的原因則有藥物、病毒性感染、自體免疫缺乏及細胞毒素 (如抑制劑、化學治療) 等情形引起 (表三)。這些原因所造成的影響分為可預防及不可預防兩種，就個人特殊體質如自體免疫功能方面，由藥物引起全血球減少症之情形最為普遍 (表四)⁶，藥物如chloramphenicol，主要抑制骨髓造血細胞之蛋白合成，尤其消滅病原菌時亦會抑制骨髓造血功能，而引起紅血球、白血球及血小板的減少⁷。

 

 

二、全血球減少症之治療

臨床上治療全血球減少症，一般建議採隔離治療，除患者本人，包括照顧者及探視家屬都必須戴口罩以保護患者避免受到感染，以及持續5至7天施打lenograstim來回復白血球正常值，另外，再給予phytomenadione及hydroxocobalamin補充支持療法，以下則分別加以解釋之。若出現短期的嗜中性白血球缺乏症之患者，lenograstim建議劑量為每天一次，每次皮下注射5 mg/kg，或150 mg（19.2 million IU）/square meter/day，治療至嗜中性白血球回復正常範圍後停止，治療期間為5至14天，最長可持續達到28天。Hydroxocobalamin主要治療維生素B12缺乏及惡性貧血，hydroxocobalamin之成人的建議劑量為每天一次，每次肌肉或皮下注射0.03 mg，給予5至10天的治療，每個月持續治療之累積總劑量為0.1至0.2 mg。Phytomenadione主要預防因血小板低下易引起出血而造成PT prolong的情形發生，建議劑量為每天一次，每次肌肉或皮下注射10 mg，評估至血小板回復近正常範圍則停止給予治療^2,8。

三、 Cilostazol引起全血球減少症之探討

分析指出，服用furosemide所造成的顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis) 及白血球減少 (leukopenia) 之併發症較為罕見，但仍有此方面之報告，此外，普遍有血小板減少 (thrombocytopenia) 之併發症，一般呈現為輕度且無症狀。Cilostazol造成的顆粒性白血球缺乏症、白血球減少及血小板減少之併發症皆為罕見，所發生比例皆小於2%，而紅血球增多 (erythrocytosis)、瘀斑 (ecchymosis) 及紫斑症 (purpura) 的發生率皆低於2%⁶。綜合以上相關資料，雖cilostazol、isosorbide dinitrate、furosemide及cimetidine皆為引起患者全血球減少之可能性，但於住院觀察期間，仍持續服用isosorbide dinitrate及furosemide於鬱血性心衰竭class Ⅱ之治療，並未造成全血球減少症惡化的情形發生，故排除isosorbide dinitrate 及 furosemide引起之可能性。

本案例之Naranjo's評分數為4分，歸納此案例原因為病人特異體質因素，屬不可預防之不良反應，建議醫師將此不良反應紀錄於電子病歷中並紀錄於病人用藥紀錄卡中，衛教病人主動告知醫師以避免不良反應再次發生。

四、文獻回顧與探討

進行8個大型臨床試驗 (包括隨機、安慰劑控制及雙盲試驗)，為期12至24週之不良反應事件的評估，試驗人數有2,274患者，試驗對象其追蹤治療分為3個群組：303位口服cilostazol 50 mg、998位口服cilostazol100 mg，以及973位口服安慰劑，且對於患者服用cilostazol及安慰劑服用之平均治療持續期間分別為127及134天。其中，約有≥ 3%的患者因服用cilostazol 50、100 mg及安慰劑而出現頭痛之不良反應而停止治療，對於3個群組的發生率分別為1.3%、3.5%及0.3%，其他因不良反應而停止治療之患者，包括心悸及腹瀉，發生率分別為1.1% (服用cilostazol 50或100 mg) 及0.3%安慰劑。對於3個群組所發生較為罕見 (< 2%) 之不良反應，就血液毒性方面，則會出現貧血、血小板減少症、白血球減少症，以及顆粒性白血球缺乏症 (包括嗜中、酸與鹼性球減少症)^9,10。 (表五) 臨床上cilostazol所導致的全血球減少經由文獻佐證，雖為罕見但疑似會有這方面之可能性，可藉以提醒醫師此相關資料，為藥物安全多作進一步的把關。

 

 

在藥物治療方面，與cilostazol同屬於抗血小板類型的藥物，主要有aspirin、clopidogrel、ticlopidine及dipyridamole這幾種，以相對風險比率差 (relative risk reduction, RRR) 來分別比較這些抗血小板劑之間的特性差異。由cilostazol、aspirin及ticlopidine進行出血時間檢測，發現除cilostazol外，aspirin (p<0.001) 與ticlopidine (p<0.01) 皆會顯著延長出血時間，其中，最大出血速率以aspirin最為顯著增加 (p<0.05)，而ticlopidine所造成的血液毒性大，除出現血球數減少 (1%嗜中性白血球減少症、血小板減少症、貧血)，亦出現嚴重的血栓性血小板減少性紫斑病 (Thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)，故兩者藥物未考慮作為cilostazol之替換用藥。Dipyridamole雖與aspirin一樣會有腸胃道不適及出血的副作用，但較為輕微且不會造成血球數減少的情形，但目前以複方 (高劑量aspirin 330 mg合併dipyridamole 75 mg) 治療效果明顯優於aspirin單一治療 (p < 0.001)，但會相對增加出血的發生率。Clopidogrel引起全血球減少的情形比cilostazol更極為罕見 (< 1%)，對於出血情形不如aspirin及ticlopidine顯著，只是與ticlopidine的副作用一樣，會出現紫斑 (5.3%) 及嚴重的TTP情形發生⁸，clopidogrel優於aspirin (5.32% vs 5.83%；RRR，8.7%；P=0.043)，與aspirin合併治療比較clopidogrel則無明顯差異 (15.7% vs 16.7%；RRR，6.4%；p=0.244)，反而更增加出血的併發症。經比較結果分析，患者停用cilostazol後，可建議醫師改以clopidogrel或dipyridamole作替換，一方面可降低血球數減少之不良反應的疑慮，另一方面對於造成出血的副作用也較為輕微，若無考量出血增加之可能性，dipyridamole與aspirin合併治療是最佳的治療選擇，不但增強心臟血管疾病的治療，無論與aspirin (23% RRR，p=0.006) 或dipyridamole (25% RRR，p=0.002) 單一治療比較，的確具有較優越的抗凝血效果¹¹。

肆、結論

回溯至今，目前對於cilostazol造成罕見之全血球減少的相關文獻並不多且資料搜尋有限，由綜合文獻有關服用cilostazol引起血液毒性之不良反應的個案報告，以白血球減少的臨床表現為最多。其發生年齡並無特殊分佈，且病患本身疾病的嚴重程度亦不影響此不良反應的發生。服用藥物後產生此反應的時間不定，最短兩個禮拜，最長可達數年，臨床上針對此類病患需定期監測其血球的變化。

參考資料：

1. Jaff M. Peripheral arterial disease. Diagnostic evaluation and current therapeutic options. Podiatr Manage. 2004; 23: 181-193.

2. Shinya Goto. Cilostazol: Potential mechanism of action for antithrombotic effects accompanied by a low rate of bleeding. Atherosclerosis Supplements. 2006. 6: 3-11.

3. 陳美如，蔡世傑，陳宣志：周邊動脈阻塞疾病。基層醫學第二十一卷第十一期.318-25.

4. Farhad Gamssari, Hatim Mahmood, John S. Ho, et al: Rapid ventricular tachycardias associated with cilostazol use. Tex Heart Inst J 2002; 29: 140-2.

5. Gey DC, Lesho EP, Manngold J. Management of peripheral arterial disease. American Family Physician. 2004; 69: 525-32.

6. Madhuchanda Kar, Alokendu Ghosh. Pancytopenia. Journal, Indian Academy of Clinical Medicine 2002; 3(1): January-March 2002. 29-34.

7. Schwarz S, Kehrenberg C, Doublet B, et al: Molecular basis of bacterial resistance to chloramphenicol and florfenicol. FEMS Microbiol Rev 2004, 28: 519-542.

8. Micromedex. DrugPoint® Summary. July 15, 2009.

9. Morris M: Peripheral arterial disease: Detection and nonsurgical management. Clin Rev. 2005; 15: 46-53.

10. RxList Information System. Available at http://www.rxlist.com/pletal-drug.htm., Accessed Dec 19, 2007.

11. James K. Liao. Secondary prevention of stroke and transient ischemic attack: Is more platelet inhibition the Answer? Circulation. 2007; 115; 1615-1621.