摘要
這是一件疑似Pegylated interferon α-2a (Peg-IFNα-2a) 所致憂鬱、進而引發意圖自殺的藥物不良反應案例。一名無精神疾病史的32歲女性病人，在每週注射長效型interferon達10劑後，發生蓄意服用過量藥物之不良事件。在排除疾病的因素及其他併用藥品的可能性後，懷疑與Peg-IFNα-2a的相關性較高。除了追溯不良反應發生前後之用藥史外，亦探討其後續處理及預防再發生之辦法。慢性活動性B型肝炎的治療，可單獨使用Peg-IFNα-2a治療年輕 (小於40歲) 和無C型肝炎病史的病人。與口服B肝抗病毒藥物相比，Peg-IFNα-2a可以縮短疾病的療程，但卻可能造成病人情緒不穩定，生活中或因刺激 (trigger) 而導致病人企圖自殺。IFNα-2a會減少血清中monoamine類物質，尤其降低5-HT levels，可能是IFNα-2a導致憂鬱的主因。IFNα-2a療程開始前宜先評估病人的情緒狀況，若為中度精神疾病患者，可預防性使用抗憂鬱劑治療；而對於先前無精神病史者，療程中仍要定期評估病人的情緒起伏，以預防此類不良反應之發生，幫助病人完成整個療程。
關鍵字： 慢性B型肝炎、pegylated interferon α-2a、憂鬱、意圖自殺、藥物不良反應
壹、前言
慢性B型肝炎主要是因免疫機制導致肝細胞發炎壞死，治療目標是藉由抑制病毒複製，或清除病毒感染，以停止肝臟發炎的進展。一般而言，病情獲得緩解是指血清中HBeAg (B型肝炎e抗原) 之陰轉，anti-HBe (B型肝炎e抗體) 的出現，並伴隨著血清HBV DNA (B型肝炎病毒量) 消失及ALT (血清轉胺酶) 正常化1。治療藥物可分為口服抗病毒劑及注射干擾素兩類，口服抗病毒藥物以抑制病毒DNA聚合酶，來壓抑病毒複製，缺點是要長期服藥；干擾素是人體微量的內生性抗病毒物質，不僅干擾病毒的複製與感染能力，且能調節人體免疫系統。傳統干擾素作用時效短，必須每兩天注射一次，經過化學結構修飾後，變成長效劑型，能在體內存留時間較長，每週注射一次即可，可減少挨針頻率及副作用相對減少2。本案例探討一年輕女性因投予長效干擾素，疑似造成情緒憂鬱，進而產生自殺事件，希望藉此提醒醫療同仁多加留意。
貳、病例摘要
一名32歲女性病患，身高166 cm，體重51.5 kg，不抽煙、不嗜酒。有15-20年的慢性B型肝炎病史，但未接受藥物治療，僅定期追蹤病情，4月檢查發現GOT (glutamate oxaloacetate transaminase)、GPT (glutamate pyruvate transaminase) 偏高，呈現肝臟發炎情況，腹部超音波顯示有輕微脂肪肝、膽囊息肉並有血管瘤，醫師評估病人尚年輕，若以口服抗病毒藥物治療恐要吃好幾年，且病人無C型肝炎病史，遂決定使用長效型IFNα-2a。療程開始前曾評估病人的精神狀況，漢氏憂鬱量表 (HADS) 為4分，亦沒有精神病病史。
病人與丈夫在一年前有外遇紛爭，雖此情形沒有持續，卻使病人情緒變得低落和焦慮。4/30起開始以Peg-IFNα-2a (Pegylated interferon α-2a) 180 μg治療慢性肝炎，皮下注射每週給藥一次，合併口服一天三次fludiazepam 0.125 mg與domperidone 10 mg，治療期間自認情緒沒有劇烈起伏。7/3因其丈夫晚歸而發生激烈口角，她一時氣憤吞服了30顆fludiazepam而失去意識，被送至急診治療，診斷為自殺意圖造成服藥過量，給予口服活性碳 (activated-charcoal) 解毒，並靜脈注射補充生理食鹽水 (0.9% NaCl)。
不良反應發生期間用藥參見表一，自4/30起至7/3自殺事件發生共施打了Peg-IFNα-2a 10劑，事件後暫停兩劑Peg-IFNα-2a，7/4會診社服單位，建議需持續追蹤關懷，給予心理情緒支持並轉介自殺防治中心。7/4會診精神科，建議併用口服sertraline及oxazolam，投與後，病人情緒趨於穩定， 7/23繼續Peg-IFNα-2a之療程，併用口服sertraline 1# QD至療程結束，為期半年 (共24劑)，沒有再出現想自殺的意念。病人投與Peg-IFNα-2a期間，除肝功能異常，還合併貧血、白血球偏低及血小板減少的血液毒性。腹部超音波及電腦斷層掃描顯示有輕微脂肪肝、血管瘤及脾臟腫脹 (各項檢查參見表二、三、四)。
表一 不良反應發生期間用藥
表二 血液檢查
日期 |
血液檢查 |
3/27 |
HBe Ag（B型肝炎e抗原）=Positive，AFP（甲型胎兒蛋白）=7.57ng/mL (H） |
4/21 |
HBs Ag（B型肝炎表面抗原）=Positive，Anti HBc（B型肝炎核心抗體）=Positive AFP= 10.8[ng/mL] (H） |
5/01 |
HBV DNA (pg/mL)=634.8 HBV DNA (copies/mL)=184000000 HBV DNA (IU/mL)=36800000 |
7/10 |
HBe Ag=Positive Anti HBe=Negative AFP=5.97ng/mL |
10/16 |
HBe Ag=Positive，Anti HBe=Negative 10.805 AFP=7.03ng/mL (H） |
11/19 |
HBs Ag=Positive，AFP=7.28ng/mL (H） |
表三 其他檢查
日期 |
檢查項目 |
報告結果 |
4/1 |
腹部超音波 |
無腹水，但有輕微脂肪肝及血管瘤 |
4/7 |
電腦斷層掃描 |
疑似輕度脾臟腫大 |
4/21 |
腹部超音波 |
做肝臟切片檢驗慢性B肝 |
9/23 |
腹部超音波(全部) |
慢性B肝，無腹水，脾臟大小在正常上限 |
表四 實驗室檢查
參、討論
本案例在開始以Peg-IFNα-2a治療前之精神狀況，漢氏憂鬱量表 (HADS score) 為4分 (總分7分以下為正常)，亦沒有精神病史，若考慮其情緒低落是由藥物所引起，回顧病人用藥史及文獻查詢，fludiazepam、domperidone在文獻上未發現導致憂鬱的報告，故推測IFNα-2a引起的可能性較大。
Interferon分為三種：α、β和γ，其中會引起neuropsychosis副作用機率的，以α最高3 (23-45%)，β次之 (15.6%)，γ最少。Interferon-α依給藥方式又分傳統型 (3次/週) 及長效型 (1次/週)，兩者在引起憂鬱的程度上沒顯著性差異4，而IFN-α用於治療C型肝炎時引起憂鬱之不良反應的發生率 (18%) 較治療慢性B肝 (4%) 為高3。
IFN-α引起的精神不良反應可分為三種型態5：(1)急性精神混亂 (acute confusional state)：多發生於給與高劑量的IFN-α後，發生時間快速，通常給藥後即出現症狀；(2)憂鬱：包括depression-specific syndrome及neurovegetative syndrome兩種症狀，有時可能同時出現。Depression-specific syndrome之臨床表現如情緒憂鬱 (mood)、焦慮、認知障礙，對治療藥物SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) 反應較好；而neurovegetative syndrome臨床表現則是疲倦、食慾不振、精神運動遲緩 (psychomotor slowing)，治療上對SSRI反應不佳，臨床多以SNRI (selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor)(如venlafaxine)、bupropion、modafinil、精神興奮劑 (如methylphenidate及dextroamphetamine) 治療為主。通常depression-specific syndrome症狀出現較慢，需數週至數個月才發生，發生率約21-58%，本案例較符合此特性；(3)恐慌 (manic conditions)：最常發生於情緒受到過度刺激的患者 (表五)。IFN-α導致憂鬱的危險因子如表六所列，本案例先前雖沒有精神病病史，但卻因對丈夫的信任感降低而處於較容易焦慮的狀態。
表五 IFN-α可能引起的精神疾病5
型態 |
發生時間 |
特性 |
本案例 |
1.急性精神混亂 |
快速 |
投予高劑量的IFN-α |
|
2.憂鬱 |
緩慢 (數週至數月) |
Depression-specific symptoms－適用SSRI治療 Neurovegetative syndrome－適用SNRI、psychostimulants等治療 |
|
3.恐慌 |
情緒過度刺激後 |
應立即停止使用IFN-α |
V |
表六 IFN-α導致憂鬱的危險因子5
危險因子 |
本案例 |
有焦慮等精神病史 |
V (?) |
有憂鬱 (major depression) 病史 |
|
女性 |
V |
服用高劑量IFN-α |
|
有C型肝炎病史6 |
IFNα-2a引發情緒憂鬱的機轉眾說紛紜，較多學者贊同的理論有：(1)誘導indoleamine (2,3) -dioxygenase活性增加，造成serotonin (5-HT) 之前軀物tryptophan降解 (degradation)，使得腦中serotonin不足，進而導致depression；(2)在C肝、癌症患者之研究發現與其體內interleukin-1、tumor necrosis factor-α之過度表現有關7。基於以上可能的機轉，IFNα-2a治療B肝所引起憂鬱的藥物是以SSRI為主。
IFN-α引起精神疾病的特性有九點 (表七)，本案例符合的有三項：發生意圖自殺的時間點恰在投藥後兩個月；發生的症狀有憂鬱、焦慮；事件發生後併服sertraline至IFNα-2a療程結束。
表七 IFN-α導致精神疾病的特性
本例符合 |
|
1. 好發年齡：> 40歲8 |
|
2. 好發於本身有精神疾病7 |
|
3. 高的維持劑量（high maintenance doses）6 |
|
4. 是否有煙酒習慣7 |
|
5. 症狀發生時間（Onset of symptom） : 7天~3個月(最常發生於開始服藥前2個月）10 |
V |
6. 症狀：疲倦、失眠、憂鬱、焦慮、恐慌7 |
V |
7. 憂鬱評估量表（HADS score > 10）9 |
|
8. 停藥至精神恢復正常的時間: 至少1-2週3 |
？ |
9. 使用SSRI治療持續至interferon療程結束10 |
V |
文獻建議在投予IFN-α治療前宜先評估病人的精神狀況5，若在IFN-α療程開始前即有嚴重精神疾病，應先轉介精神科治療；當投藥前為中度精神疾病患者，須以抗憂鬱藥物 (SSRI) 先治療 (pretreat) 4週，才加入IFN-α療程；而若治療前無精神異常症狀者，可直接給藥，待憂鬱的症狀出現後才投與SSRI藥物治療。於IFN-α治療期間，無論之前有無精神疾病之病史，均應在IFN-α療程開始的三個月內，每2-4週評估一次其精神狀態。本案例是在意圖自殺事件發生後才投予SSRI治療。
綜合上述各點分析，雖本案例符合的危險因子僅有女性、發生時間點，及以Naranjo Algorithm scale評估其與 IFN-α的關聯性為有可能 (3分)，但依據文獻5：與IFN-α相關的自殺意念及行為常發生於沒有精神病史的病人，且可能因一個刺激 (trigger) 而導致病人企圖自殺1，故於IFN-α治療期間須特別注意病人的情緒變化，並於療程結束後，仍要慎防自殺意念之復發。
對於HBeAg-positive之慢性活動性B肝病人，IFNα-2a的建議療程為4-6個月，而HBeAg-negative者則是至少一年6。本案例使用Peg-IFNα-2a治療慢性B肝，為期6個月，除了出現憂鬱的症狀，亦出現嗜中性白血球減少、血小板減少及貧血等血液學毒性，通常這些症狀會在停止治療後4-8週內便會回復至治療前水準3。
肆、結論
由IFN-α所導致的憂鬱情形，其症狀在臨床上並無明確的界定，多要靠醫師的臨床經驗推測，本案例雖無法確認其情緒不穩、及自殺行為與PegIFNα-2a有直接關係，但此自殺意念及行為有可能發生於沒有精神病史的病人，自殺意念可能會在突發的情況下產生，故在投與PegIFNα-2a療程中應定期評估病人的情緒起伏，以預防此類不良反應之發生，必要時投與SSRI藥物幫助病人完成整個PegIFNα-2a療程。
參考資料：
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Pegylated Interferon α-2a associated Depression and Suicide Attempt
Wei-Yu Chen, Chi-Feng Cheng, , Hsi-Yen Lin
Department of Pharmacy, Cathay General Hospital, Taipei, Taiwan
Abstract
We reported an episode of depression and suicide suspected to be associated to pegylated interferon α-2a. A 32-year-old female without previous psychiatric history received pegylated IFN-α injection weekly for hepatitis B exacerbation, and she attended suicide by taking large amount of fludiazepam when she finished 10 doses of IFN-α injection. After evaluating the possible causes of diseases and other medications taken regularly by the patients, pegylated IFN-α was highly suspected.
For chronic hepatitis B infection, pegylated IFN-α monotherapy was recommended for patients less than 40 year-old and without HCV infection history. It offers a shorter treatment course when compared with oral anti-viral agents. However, it may induce various neuropsychiatric adverse effects, which may lead to suicide attempts and pose an immediate threat to patient's life. The possible cause of IFN-α induced depression may be due to reduce tryptophan availability and decrease serotonin synthesis. Psychiatric evaluation should be an important screening process before giving IFNα treatment. It was suggested that for patients of moderate depression and anxiety, they should be pretreated with antidepressants such as SSRIs; and for those without previous psychiatric disturbance, giving symptomatic treatment when they developed symptoms of depression. Thus, all patients who endorse depressive symptoms during treatment should be carefully evaluated and screened for suicidal ideation and given antidepressants to help them complete the course of IFNα-2a treatment.
