摘要
Propofol (2,6-diisopropylphenol) 是一種強效的靜脈注射製劑，目前已廣泛地被使用於大人、孩童之鎮靜與麻醉時之誘導與維持。然而，在一些文獻回顧中顯示出已有多個案例在長時間使用propofol（超過48小時）及在高劑量下（大於4 mg/kg/h）可能會導致一種少見但容易致命的併發症稱為Propofol Infusion Syndrome (PRIS)。PRIS的臨床特徵為代謝性酸中毒、骨骼肌及心肌的橫紋肌溶解、心律不整、心肌衰竭、腎衰竭、肝腫大及死亡。這篇回顧整理了最近的發現以及PRIS的案例報告。
關鍵字： propofol、PRIS、propofol 輸注症候群
壹、流行病學
病患發生propofol輸注症候群主要是在麻醉科及加護病房中看到。這些症狀往往發生在原本就患有嚴重疾病同時又接受較長期間propofol輸注的病患1。1992年Parke等人發表的案例報告指出，有5位重症加護病房呼吸道感染的嬰幼兒 (年齡介於4周和6歲)，發生代謝性酸中毒、肝腫大、心臟衰竭而致死，被認為可能與使用propofol有關 (使用劑量為7.4-10 mg/kg/h，輸注時間為66-115小時)2。1998年Bray首次提出propofol infusion syndrome這個名詞，用來描述孩童使用propofol所產生相關的臨床表徵3,4。2000年第1個成人致死案例被提出，1位體重92公斤的18歲男性，前39小時輸注速率5.8 mg/kg/h，之後調升至7.6 mg/kg/h，使用了59小時，病患受傷後的第3天，病人的creatine kinase上升至20,520 U/L，第5天病人出現了心房纖維顫動，之後心跳突然下降，臨床症狀還包括脂血症 (lipaemia)、代謝性酸中毒、肌血球素尿 (myoglobinuria)、高血鉀 (6.4 mEq/L)、心臟衰竭，又因血壓及心跳嚴重下降，急救後仍回天乏術5。
表一和表二分別統整了在加護病房中孩童及成人PRIS的案例，表三則為在麻醉前後期間發生PRIS的案例。從表中可以看到許多案例為上下呼吸道感染的兒童及中樞神經系統嚴重受損（腦外傷、癲癇）的病患，他們皆接受多種藥物並且病情嚴重。
表一 兒童加護病房PRIS案例報告
案例 |
病患 （性別，年齡，診斷） |
Propofol 劑量(mg/kg/h) |
輸注時間 (h) |
生化檢驗值 |
是否有使用corticosteroids and/or catecholamine |
結果 |
Parke et al. |
5M and F, 4wk-6y, 4 laryngotracheobronchitis bacterial, 1 bronchiolitis |
7.4-10 |
66-115 |
Lipaemia,↑K+ , ↓Ca2+ |
Yes/yes |
Died |
Barclay et al. |
M, NA, epiglottitis |
7.4 |
56 |
Lipaemia, ↓Ca2+,↑AST, CK and lactate, myoglobinuria |
NA |
Survived |
Bodd and Endressen |
NA, NA, laryngitis NA, NA, epiglottitis |
5-9 NA |
3-5 4d |
↑Liver enzymes |
NA |
Died |
Strickland and Murray |
M, 11, astrocytoma |
6-12 |
72 |
Lipaemia, ↑K+ |
NA |
Died |
Bray |
NA, NA, laryngotracheal bronchitis |
4.5 |
72 |
pH normal, no lipaemia |
NA |
Died |
Plotz et al. |
M, NA, laryngitis |
5-10 |
60 |
↑CK and lactate, myoglobinuria |
Yes/yes |
Died |
Cray et al. |
M, 10 mo, oesophageal foreign body |
10 |
50.5 |
↑Amylase, AST, CK, lactate,triglycerides, creatinine, ↓Ca2+ pyruvate |
No/yes |
Survived |
Hanna and Ramundo |
M, 7, refractory status epilepticus |
10-27 |
63 |
↑CK and lactate |
Yes/yes |
Died |
Wolf et al. |
M, 2, head trauma |
4-5.2 |
72 |
↑K+, urea,CK, creatinine, malonylcarnitine C5-acylcarnitine,myoglobinaemia |
No/yes |
Survived |
Cannon et al. |
F, 13, severe head trauma |
100 μ/ kg/min |
96 |
↑AST, ALT, CKMB, CK, cTnl |
No/yes |
Died |
Withington et al. |
M, 5 mo, cleft lip repair |
NA |
>48 |
↑mulonylcarnitine, C5 acylcarnitine AST, ALT, CK |
NA |
Survived |
Holzki et al. |
M, 3, NA |
20 |
15 |
NA |
Yes/no |
Died |
CK=creatine kinase; CKMB=myocardial fraction of CK; F=female; h=hours; M=male; NA=data not available; ↑indicates increase; ↓indicates decrease
表二 成人加護病房PRIS案例報告
案例 |
病患 （性別，年齡，診斷） |
Propofol 劑量(mg/kg/h) |
輸注時間 (h) |
生化檢驗值 |
是否有使用corticosteroids and/or catecholamine |
結果 |
Marinella |
F, 30, asthma |
NA |
12 |
↑Lactate |
Yes/no |
Survived |
Hanna and Ramundo |
M, 17, epilepsy |
8.8-17.5 |
44 |
↑CK, lipaemia, myoglobinuria |
No/yes |
Died |
Perrier et al. |
M, 18, polytrauma |
5.8-7.6 |
98 |
↑CK, K+ ,methaemoglobin, lipaemia, myoglobinuria |
No/yes |
Died |
Stelow et al. |
F, 47, asthma |
12 |
36 |
↑CK, K+ ,cTnl, ↓Ca2+ |
Yes/yes |
Died |
Stelow et al. |
M, 41, asthma |
13.3 |
144 |
↑CK and cTnl, myoglobinuria |
No/yes |
Survived |
Cremer et al. |
5M and F, head injury |
5.5-7.4 |
65-106 |
Myoglobinuria, ↑CK, K+, lipaemia |
No/yes |
Died |
Kelly |
NA, NA, head trauma |
7.5 |
55 |
↑Azotaemia, creatinine |
NA |
Died |
Friedman et al. |
M, 23, epilepsy |
12 |
106 |
↑K+ |
No/yes |
Died |
Ernest and French |
M, NA, head injury |
NA |
NA |
NA |
No/yes |
Died |
Casserly et al. |
M, 42, NA F, 17, NA |
6 |
>48 |
Myoglobinuria, ↑CK, K+ lipaemia, azotaemia, creatinine |
Yes/yes |
Both survived |
Kumar et al. |
F, 27, seizures secondary to haemorrhage from an arteriovenous malformation; M, 64,status epilepticus; F 24, status epilepticus |
NA |
NA |
↑CK, lactate myoglobinuria |
No/yes |
Died |
Liolios et al. |
M, NA, neurosurgery |
9(intraoperative) 2.3(postoperative) |
3 20 |
NA |
Yes/no |
Survived |
Eriksen and Povey |
F, 20, trauma |
1.4-5.1 |
88 |
↑Azotaemia, creatinine |
Yes/yes |
Died |
Corbett et al. |
M, 21, head trauma |
NA |
↑Lactate |
No/yes |
Survived |
CK=creatine kinase; CKMB=myocardial fraction of CK; CTn1= cardiac troponin; F=female; h= hours; M=male; NA= data not available; ↑indicates increase; ↓indicates decrease
表三 兒童及成人麻醉時之PRIS案例報告
案例 |
病患 （性別，年齡，診斷） |
Propofol 劑量(mg/kg/h) |
輸注時間 (h) |
生化檢驗值 |
是否有使用corticosteroids and/or catecholamine |
結果 |
Paedriatric patients |
||||||
Mehta et al. |
F, 18mo, underwent elective surgery for bilateral talipes correction |
6 |
5 |
↑CK and lactate |
No/yes |
Survived |
Adult patients |
||||||
Liolios et al. |
M, NA, neurosurgical procedure |
9 (intra-operative) |
3 |
NA |
Yes/no |
Survived |
2.3 (post-operative) |
20 |
|||||
CK=creatine kinase; F=female; h= hours; M=male; NA= data not available; ↑indicates increase
貳、危險因子
有一些基因方面的因素被認為容易使個體產生PRIS。基因失序導致脂肪酸代謝受損稱作MCAD (medium-chain acyl Co A dehydrogenase) 的缺失，伴隨著在新陳代謝過程中急性代謝性代償機能的減退。天生粒線體脂肪酸氧化的缺失也曾被提出和易導致PRIS相關。
低碳水化合物的供給是PRIS的另一項危險因子。如果碳水化合物的供應低，就會導致游離脂肪酸的蓄積。因此每分鐘6-8 mg/kg的碳水化合物攝取以抑制脂肪代謝是必須的。
已有假設指出，在最初危險因子已存在的情況下，propofol可能作為PRIS的一個觸發因子。這些最初因子可能為病患已得到的嚴重疾病，而propofol、hydrocortisone、及catecholamines則作為可能的觸發因子。此病程被認為是包含了活化全身性的發炎反應，並以酸中毒和肌肉壞死告終。
2001年一個未發表的臨床研究，目的是評估propofol與傳統鎮靜劑如lorazepam、chloral hydrate、fentanyl、ketamine、morphine、phenobarbital藥物間安全性及有效性之差異。327個小孩被分成3組：propofol 2% (n=113)、propofol 1% (n=109)、傳統藥物 (n=105)。Propofol的輸注速度為5.5 mg/kg/h，結果死亡率各為11%、8%及4%6。有鑒於此，藥品公司於2001年3月的公開信中指出：propofol在美國並沒有核准使用於兒童。而美國FDA也認為propofol使用於孩童作為鎮靜劑相較於傳統鎮靜藥物有較高的死亡率，希望此警訊能提醒相關醫療專業人員。
頭部受傷的病患可能為PRIS的高危險群，propofol經常使用於頭部受傷患者手術時之麻醉、鎮靜、降低顱內壓或控制重積性癲癇。Cremer等人以回溯性的方式研究了神經外科加護病房67個案例 (16~55歲頭部重傷之成年病患)，結果有7 (10%) 個案例出現PRIS，其中5個案例發生在propofol由1%換成2%後，propofol的平均輸注速率在這7個病人為6.5 mg/kg/hr，而其他60個病人為4.8 mg/kg/h (P=0.002)。因此作者建議對於那些病情危急且須使用propofol的病人，劑量應控制小於5 mg/kg/hr，尤其是頭部受傷的病患更應注意避免引發PRIS7。
參、病理生理學
在細胞內層，propofol可以減少氧氣的利用以及抑制心肌細胞內粒線體電子傳輸鏈的電子流。另外，propofol也減少心室的工作，減弱脂肪酸鏈的氧化及抑制粒線體內的磷酸化氧化作用，導致能量需求與利用的不平衡，因此危及心臟和周圍肌肉細胞的功能。若能量需求高，而能量產生為低，則可導致心臟和周邊肌肉的壞死。再者，未被利用的游離脂肪酸累積將可讓病患導向心律不整。心臟ß-腎上腺素接受器的反應被propofol減低，這個作用也發生在鈣離子通道的蛋白質，導致心臟收縮減弱。
肆、臨床表現
PRIS常見的臨床特徵可能包含了：代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、心律不整、心肌及腎的衰竭、肝腫大、高血鉀及脂血。橫紋肌溶解的症狀包括了肌肉無力、肌球蛋白尿及腎衰竭。
伍、診斷
PRIS的定義為：(1)突然有顯著的心搏過緩且對治療反應不佳，並漸漸進展為心跳停止。(2)脂血症。(3)由於脂肪浸潤所造成的肝腫大。(4)嚴重的代謝性酸中毒。(5)與肌肉相關的橫紋肌溶解或肌球蛋白尿。而PRIS的診斷則是在心搏過緩的存在下至少有以下其中一項症狀：脂血症、肝腫大、代謝性酸中毒、或橫紋肌溶解症8。
陸、鑑別診斷
當面臨可能是PRIS時，排除其他因素是很重要的。快速地對代謝性酸中毒下鑑別診斷非常重要。舉例來說，手術中發生代謝性酸中毒可能是因為體液灌注變低或嚴重的出血性休克。而輸注大量生理食鹽水也與高氯性的代謝性酸中毒有關。此外，代謝性酸中毒也跟產生過多的有機酸（乳酸及酮）有關。對於重症病患，敗血症、低心輸出伴隨全身性灌流不足之酮酸血症、糖尿病及腎衰竭都可能是原因。
橫紋肌溶解也有很多可能的病因，其中最常見的是外傷、癲癇及酒精。感染、藥物及毒素也被認為有關。
柒、實驗室及儀器檢查結果
動脈血液分析顯示乳酸中毒是PRIS確信的診斷指標。若病患長時間輸注propofol應該要常常監測，畢竟這可能是顯示藥物毒性的早期指標。
實驗室的發現包括肝臟功能異常、凝血病變、急性腎衰竭伴隨高血鉀、高磷酸血症及橫紋肌溶解、肌球蛋白尿及血漿中troponin I 和creatine kinase大幅升高等。肌球蛋白尿、troponin I以及CK是周邊及心臟肌肉壞死的直接指標。
心律不整像是心搏過緩、心房纖維顫動、心室及上心室心搏過速、分支束傳導阻斷是心電圖裡常見的，甚至propofol的輸注速率已被證實可能影響V1-V3導程的ST波段上昇。
捌、治療
一旦懷疑發生PRIS，propofol要立即停藥，支持性的療法如穩定心臟循環並且應馬上開始校正代謝性酸中毒。為了增加propofol的排除及其潛在的毒性代謝物，建議使用血液透析或血液過濾。但不幸的，PRIS的病患還伴隨著心律不整，通常無法恢復並且對inotropic agents或心臟節律器反應不佳。
玖、預防
由於可能有致死的副作用。建議長期（大於48小時）使用propofol的輸注劑量應該不要超過4-5 mg/kg/h。
然而，最近少數案例低劑量的使用也導致了PRIS的發生。另外也建議給予6-8 mg/kg/min的碳水化合物的替代 (carbohydrate substitution)，可能可以預防PRIS的發生。
更好的預防方法是如果醫師們都能對PRIS有高度警覺，如此一來便能降低死亡率。並且建議醫師對於使用propofol的病患要嚴密監測，一旦心律不整或代謝性酸中毒發生的時候要考慮立即停藥。動脈血液氣體分析與乳酸濃度應該要時常監測，creatine kinase, troponin I, myoglobin, electrolytes的監測也是有幫助的。
拾、討論與總結
長久以來，大家對PRIS缺乏認知並且低估它的重要性。就如之前所說，由於可能發生致命的副作用，對於重症病患使用propofol作為長期的鎮靜應該要重新考慮。改變長久以來使用propofol的方式並不容易，現在對於長期的鎮靜使用，尤其是孩童，建議可選擇其他藥替代。
相較於propofol，midazolam使用在兒童加護病房有更多的臨床經驗，也是到現在最常用的benzodiazepine。Pentobarbital使用在兒童加護病房的案例較少，也有研究指出副作用的高發生率與其使用有關。隨著兒童病患需要長期鎮靜的需求增加，未來新一代的藥也將有其存在的必要性，如dexmedetomidine，其具有α2腎上腺性接受器的活性且能誘導noradrenaline, dopamine及serotonin在中樞神經系統的降低。
Propofol使用於嚴重病情病患時應特別小心，其他健康病患長時間麻醉時也要小心，劑量應避免超過4-5 mg/kg/h以及避免長時間（大於48小時）輸注。一旦懷疑是PRIS，propofol應立即停止並且要開始穩定心臟循環及校正代謝性酸中毒。有關於手術前後的處置，醫師應當注意有關於propofol發生毒性的危險並且在正確的鑑別診斷後發現有急性代謝性酸中毒時立即停止注射。
對於未知來源所造成的乳酸性酸中毒可以作為PRIS早期的警訊，使醫師能及時停止propofol的注射。Propofol由於之前所討論的各項特性，至今仍是最理想的鎮靜藥物。因此，我們一定要將PRIS謹記在心，它是一種因propofol的使用而產生少見、但高度致死之併發症，不全然侷限於它的使用期間，再者，propofol的安全使用劑量可能需要重新評估，未來新的研究仍是需要的。
參考資料：
1. Vincenzo Fodale and Enza La Monaca. Propofol Infusion Syndrome. Drug Safety 2008: 31(4), 293-303.
2. Parke TJ, Stevens JE, Rice ASC, Greenway CL, Bray RJ, Smith PJ, Waldmann CS, Verghese C. Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: five case reports. British Medical Journal 1992; 305: 613-6.
3. Bray RJ. Propofol infusion syndrome in children. Paediatric Anaesthesia, 1998; 8: 491-9.
4. P. C.A. Kam and D. Cardone. Propofol infusion syndrome. Anaesthesia, 2007, 62, pages 690-701.
5. Perrier ND, Baerga-Varela Y, Murray MJ. Death related to propofol use in an adult patient. Crit Care Med 2000; 28: 3071-4.
6. Dear health care provider letter. Newark, DE: AstraZeneca, March 26, 2001.
7. Cremer OL, Moons KGM, Bouman EAC, Kruijswijk JE, de Smet AMGA Kalkman CJ. Long term propofol infusion and cardiac failure in adult head-injured patients. Lancet 2001; 357: 117-8.
8. Tep M Kang. Propofol Infusion Syndrome in Critically ill Patients. The Annals of Pharmacotherapy, September 2002, Volume 36: 1453-1456.
Propofol Infusion Syndrome
Yu-Ching Fan
New Taipei City Hospital, Sanchung Branch, Department of Pharmacy
Abstract
Propofol (2,6-diisopropylphenol) is a potent intravenous hypnotic agent that is widely used in adults and children for sedation, induction and the maintenance of anaesthesia. However, a review of literature reveals multiple instances in which prolonged propofol administration (>48 hours) at high doses (>4 mg/kg/h) may cause a rare, but frequently fatal complication known as propofol infusion syndrome (PRIS). PRIS is characterized by metabolic acidosis, rhabdomyolysis of both skeletal and cardiac muscle, arrhythmias, myocardial failure, renal failure, hepatomegaly and death. This review provides an update on recent findings and describes case reports of PRIS.
