摘要

抗凝血劑是預防及治療血栓最關鍵的藥物之一，現有的抗凝血劑在使用上有諸多限制，因此積極發展新一代的藥物。新一代抗凝血劑具有選擇性地抑制單一特定的凝血因子，包括直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitors, DTIs) 和凝血因子Xa抑制劑。目前美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 核准三種靜脈給藥之 DTIs：lepirudin 和 argatroban 用於治療或預防成人 heparin 引起血小板低下 (heparin-induced thrombocytopenia, HIT) 的血栓併發症，bivalirudin 則用於需進行經皮冠狀動脈介入治療 (percutaneous coronary interventions, PCI) 病人的抗凝血劑。Dabigatran 和 rivaroxaban 分別為 DTI 及凝血因子 Xa 抑制劑的口服製劑，經歐盟藥物管理局 (European Medicines Agency, EMEA) 核准用於髖關節或膝關節成形術術後預防患者血栓併發症，dabigatran 最近已取得 FDA 用於心房纖維顫動患者預防中風發生的核可。

關鍵字： 凝血酶抑制劑、凝血因子 Xa 抑制劑、heparin 引起血小板低下

壹、前言

目前臨床上用於預防與治療血栓疾病的抗凝血劑，包括傳統肝素 (unfractionated heparin, UFH) 和低分子量肝素 (low molecular weight heparin, LMWH) 及 warfarin，這些抗凝血劑抑制多個凝血因子，專一性不足，且使用上有許多限制，heparin 和 LMWH 無法口服給藥，heparin 以持續靜脈輸注或皮下給藥，依據病人體重及特定療程調整治療劑量，並需經常監測活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time, aPTT）；LMWH 因提供更可預測的反應，不需監測抗凝血反應，但在嚴重腎功能不良及肥胖病人並沒有明確的投與劑量¹，且 heparin 和 LMWH 可能造成血小板低下 (heparin-induced thrombocytopenia, HIT) 之嚴重副作用²。Warfarin 為口服給藥，但起始作用慢，個體間反應差異大，藥物交互作用多、維他命K攝取之飲食考量，其治療範圍狹窄需經常監測國際標準凝血時間比 (international normalized ratio, INR)，可能增加健康照顧成本；由於上述的限制，近來已研發選擇性抑制單一特定凝血因子的抗凝血劑：可分為直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitors, DTIs) 和凝血因子 Xa 抑制劑。

貳、凝血連鎖反應 (clotting cascade)

內在和外在路徑啟動凝血連鎖反應，當血管壁受傷，組織因子 (tissue factor, TF) 曝露在受傷的內皮表面，啟動外在凝血連鎖反應，TF 與凝血因子 VIIa (factor VIIa, FVIIa) 形成複合物 TF-FVIIa 活化凝血因子X，同時活化凝血因子 IX，活化的凝血因子 Xa (FXa) 連接外在和內在凝血路徑，FXa 亦是凝血酶 (thrombin) 形成的速率決定步驟 (圖一)。Thrombin 在凝血過程扮演重要角色幫助凝血因子V、VIII、XI、XIII 活化及其他血小板蛋白酶接受體 (PAR-1和PAR-4) 活化 ³，使纖維蛋白原 (fibrinogen) 轉換成纖維蛋白 (fibrin)，纖維蛋白分子交叉鍵結形成穩定血塊^4,5。

 

圖一 凝血連鎖反應 (clotting cascade)⁴

 

參、 直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitors, DTIs)

Thrombin 表面提供三個與受質 (substrate) 特殊的鍵結位置 (圖二)，分別是一個活性中心 (或稱為催化中心) 和二個 exosite (exosite 1, exosite 2)，DTIs 抗凝血藥物之機轉為直接與 thrombin 的活性中心和/或 exosite 1結合，由於 DTI 很少結合至血漿蛋白質或細胞元素，因此產生可預測的抗凝血反應^1,5,6。

目前 FDA 核准三種靜脈給藥的 DTIs：lepirudin、bivalirudin 和 argatroban，dabigatran 是 FDA 及 EMEA 核准的口服 DTI (表一)。傳統的 heparin 和抗凝血酶 (antithrombin) 與 thrombin 的 exosite 2結合，形成 heparin-thrombin-antithrombin 複合物才能達到抗凝血作用，但對於已經和 fibrin 結合的 thrombin 無抑制能力。DTIs 不需依靠 antithrombin 存在，直接和 thrombin 作用，lepirudin 和 bivalirudin 抑制活性中心及 exosite 1為雙價 DTIs，argatroban 和 dabigatran 僅抑制活性中心是單價 DTIs (圖二)，DTI 除可抑制游離的 thrombin，也能阻斷和 fibrin 結合的 thrombin，並減少 thrombin 媒介的血小板聚合⁶。因此 DTIs 更有效減少血栓發生，DTI 跟 HIT 抗體不存在交叉反應 (cross-reaction)，預期不會發生血小板減少^6,7。

 

表一 DTI 之比較^5,6

	Lepirudin	Bivalirudin	Argatroban	Dabigatran
給藥途徑	靜脈	靜脈	靜脈	口服
半衰期	1小時	25分	52分	14-17小時
分子量 (D)	6980	1980	527	724
血漿蛋白結合	少量	無	54%	35%
排除	腎	酵素蛋白質水解， 少部份腎	肝，少部份腎	腎85%
透析	是	是	少量	-
藥物監測	aPTT 、ACT、ECT	ACT, aPTT	aPTT 、ACT	ECT
影響 INR	是	是	是	無
與 HIT 抗體交叉反應	無	無	無	無
解毒劑	沒有	沒有	沒有	沒有

 

圖二 凝血酶抑制劑結合到凝血酶分子¹

 

一、 Lepirudin (Refludan)

Lepirudin 利用 DNA 重組技術從酵母菌細胞製造的水蛭素，與 thrombin 形成1:1的不可逆複合物，因與 HIT 抗體沒有交叉反應，故核准用於治療或預防成人 HIT 血栓併發症。由靜脈給藥，當 HIT 病人沒有栓塞時給予劑量為0.1 mg/kg/h (no bolus)，合併有栓塞給予劑量為0.4 mg/kg (i.v. bolus)，之後維持劑量為0.15 mg/kg/h。半衰期約1小時，經腎臟排除，腎功能不佳者需調整劑量，考量年長者 (大於65歲) 會增加出血風險，故不建議使用。由於治療範圍狹窄，通常 lepirudin 濃度低於1 μg/mL 時，建議每4至6小時監測 aPTT 來調整藥物劑量，正常值1.5-2.5倍的 aPTT 為治療目標²。但以下情形會限制 aPTT 監測之使用：(1)重症病人：因常發生維他命K相關之凝血因子較低的情形，會延長 aPTT值⁶；(2)使用體外循環 (cardiopulmonary bypass, CBP) 病人：需更高抗凝血濃度，應監測活化凝血時間 (activated clotting time, ACT) 或蛇靜脈酶凝結時間法 (ecarin clotting time, ECT)⁶。Lepirudin 可能發生罕見的致命性休克反應，危險因子包括初始注射時、靜脈給藥 (與皮下相比)、用藥超過3天。若發生出血併發症時，並無快速逆轉作用的解毒劑，可以透析和血漿置換術 (plasmapheresis) 加強移除藥物^6,8，文獻報導體外實驗可以 desmopressin 中和被延長的 aPTT；動物試驗及人類案例報告，使用凝血因子濃縮製劑 (factor concentrates) 和合成活化的第七因子 (recombinant activated Factor VIIa, rVIIa) 可逆轉 lepirudin 作用。最後一次給藥後6-10小時才能進行侵入性處置，腎功能不佳者需延長時間⁶。

二、Bivalirudin (Angiomax)

Bivalirudin 是由20個胺基酸合成的水蛭素類似物，可逆性抑制 thrombin 屬二價DTI，抑制效果短暫^5,7，為靜脈給藥 DTI 中半衰期最短 (25分鐘) 的藥品，只有罕見案例發生抗 bivalirudin 抗體，不會跟 HIT 抗體有交叉反應。核准用於不穩定心絞痛病人需進行 PCI 與 aspirin 併用，或 HIT 病人需進行 PCI 作為替代 heparin 的抗凝血劑，具相似於 heparin 降低心臟缺血作用，能降低 PCI 相關出血併發症。起始劑量為0.75 mg/kg (i.v. bolus)，之後以1.75 mg/kg/h 靜脈輸注⁹，經肝臟代謝及身體其他部位進行蛋白水解，僅部份由腎排除。一般不需監測凝血時間。但嚴重腎功能不佳者，半衰期會延長，建議監測 ACT 或 aPTT 以調整劑量^2,7。若發生出血併發症時，透析和血漿置換術能加強藥物被移除⁸，另有動物試驗報告以 rVIIa 逆轉其作用，最後一次給藥後1-2小時才能進行侵入性處置⁶。

三、Argatroban (Argatra)

Argatroban 是合成的左旋精胺酸 (L-arginine)，可逆性抑制 thrombin，不會產生抗體，跟 HIT 抗體沒有交叉反應。核准用於 HIT 病人治療或預防血栓併發症及 HIT 病人需要進行 PCI。以靜脈輸注不需 bolus，主要經肝臟代謝，半衰期45分鐘，肝功能正常病人劑量為2 μg/kg/min，中度肝功能異常 (Child-Pugh分數7-11) 病人劑量為0.5 μg/kg/min，嚴重肝功能不良病人禁用。劑量調整以 aPTT 或 ACT 為準，正常值1.5-3.0倍的 aPTT 為治療範圍，起始治療或調整劑量後2小時監測，若 aPTT 大於100秒停藥，2小時內監測 aPTT 是否於1.5-3.0倍正常值，之後減半劑量，腎功能不佳者不需調整劑量，是嚴重腎功能不良的 HIT 病人之選用藥物^2,6,7。發生出血併發症時，以新鮮冷凍血漿逆轉 argatroban 作用，透析無法移除藥物。最後一次給藥後2-4小時才能進行侵入性處置⁶。

四、Dabigatran (Pradaxa)

Dabigatran etexilate 為合成的非胜肽前趨藥 (prodrug)，快速吸收後轉變成活性型態的dabigatran，是一口服可逆性的單價 DTI，EMEA 核准用於患者接受髖關節或膝關節成形術 (hip or knee arthroplasty) 後預防血栓，第三階段臨床試驗 RE-MOBILIZE 膝關節置換手術研究中，術後8-12小時，先給予75 mg 或110 mg 的 dabigatran，之後每天給予一次150 mg 或 220 mg，持續10-14天，與 enoxaparin 標準劑量於預防骨科術後靜脈血栓效益相當，重大出血發生率也相似^1,10。給藥後0.5-2小時產生抗凝血作用，半衰期14-17小時，80-85%經腎排除，嚴重腎功能不佳者禁用。進行接合反應 (conjugation)，沒有顯著藥物交互作用，但與氫離子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitor, PPI) 併服降低 dabigatran 生體可用率20%；與 amiodarone 併服增加 dabigatran 生體可用率50-60%。治療窗期 (therapeutic window) 較寬，且作用出現或消失快速，故不需藥物監測^1,6，噁心、嘔吐和便秘等胃腸道副作用最為常見，重大出血率低，但手術部位常需注意輕微出血，長期使用之安全性和其它適應症的有效性需進一步研究証實。最近已通過 FDA 核准用於心房顫動患者，在 RE-LY 試驗中150 mg一天二次 dabigatran，比 warfarin 更顯著預防中風危險，嚴重出血事件相當¹¹。目前針對次級預防深部靜脈血栓及肺栓塞正進行第三階段臨床試驗¹。

肆、 口服直接凝血因子 Xa 抑制劑 (direct factor Xa inhibitor)：Rivaroxaban (Xarelto)

Rivaroxaban 為 oxazolidone 衍生物，選擇性作用在 FXa 的絲氨酸蛋白質水解酶 (serine endopeptidase) 活性部位，因此抑制 thrombin 產生，不會跟 HIT 抗體有交叉反應。是目前國內唯一上市的口服直接凝血因子 Xa 抑制劑，核准用於靜脈血栓高危險群 (曾發生有症狀之靜脈血栓症) 病患，以預防其於接受下肢重大骨科手術後之靜脈血栓栓塞症，一旦確定止血，術後6-10小時開始服用，每日一次10 mg，建議膝關節置換至少用藥2週，髖關節置換用藥可達5週，比皮下 enoxaparin 更有效預防骨科術後靜脈血栓。Rivaroxaban 具有高生體可用率 (80-100%)，作用快速2-4小時達最高血中濃度，不需常規凝血監測亦不需調整劑量¹¹，排除半衰期7-11小時，給藥的2/3劑量被細胞色素P450之CYP3A4和CYP2J2代謝，或由非 CYP 機轉 (代謝物50%由腎臟排除，50%經糞便排除)，其餘1/3劑量以原型從尿液排泄。強效 CYP3A4 抑制劑 (如：azole 類抗黴菌藥或 ritonavir) 和 p-glycoprotein 抑制劑會增加 rivaroxaban 血中濃度，增加出血風險，禁止一起併用。由於臨床試驗中排除嚴重腎功能不良患者，所以這類患者需小心使用。嚴重出血機率低但較 enoxaparin 高 (未有顯著差異)。除了出血副作用之外，常被通報副作用為發熱、噁心、嘔吐和便秘，目前尚無有效的解毒劑¹²。

伍、結論

新一代抗凝血藥物能抑制特定凝血因子，避免 HIT 的問題，不與血漿蛋白結合，更可預測的凝血反應，口服新一類抗凝血劑更提供服藥方便性，且身體可用率高、藥物交互作用少、作用快速，相信日後能更廣泛應用於臨床，但新的抗凝血劑藥費較昂貴，研究的效益及安全性都是短期結果，且目前缺乏有效的解毒劑，對於高出血危險病人仍需注意監測，而長期使用安全性仍需持續觀察。

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