細菌性關節炎屬於感染的急症，除了導致關節損害進而影響關節功能之外，也可能導致死亡，其死亡率約10 %¹。細菌性關節炎最常見菌種為 Staphylococcus aureus，約佔40%，其他常見革蘭氏陽性菌感染為 β-hemolytic streptococci 和 Streptococcus pneumoniae；而革蘭氏陰性菌則較易發生於老年人或靜脈藥物濫用者²。

貳、案例報告

56歲男性因骨關節炎併發髕骨軟化症 (chondromalacia of patella)，於99年5月7日進行髖關節內視鏡手術，於5月18日出院，但隔天5月19日患者因開刀傷口劇烈疼痛且伴隨發燒，因此到本院就醫。理學檢查發現左下肢關節疼痛、關節紅腫且肌肉無力；實驗室檢查數據顯示血液白血球偏高13810/mm³ (正常值4-10*10³ /mm³)，C-reactive protein (CRP) 值略為上升0.62 mg/L (正常值< 0.5 mg/L)，ESR數值22 mm/h (正常值< 15 mm/h)，關節液分析白血球12167/mm³ (正常值 <200/mm³)、多形核白血球99% (正常值< 25%)，懷疑為細菌性關節炎。雖無進行關節液抹片染色，但之前進行手術且住院，醫師認為有 MRSA 感染之危險，因此先用 vancomycin 1 g 靜脈輸注60分鐘 Q12H 治療，符合文獻建議輸注速率³，同時進行骨關節清創手術，5月19日關節液細菌培養為 MRSA，繼續使用 vancomycin。使用12天後 (6月2日)，患者臨床狀況持續改善中體溫37.4℃，關節疼痛程度 Visual Analogue Scale 由7-6分降至5分，血液中白血球降至正常範圍9870/mm³，期間未進行藥物血中濃度監測，但出現全身性紅疹及搔癢，血液檢查 eosinophil 比例上升7.5 (<7%)，當時會診皮膚科醫師，懷疑是抗生素引起之副作用，為緩解患者之副作用先給予抗組織胺藥物及類固醇，並於6月3日停用 vancomycin 改用 teicoplanin。改用 teicoplanin 2天期間，皮膚搔癢及全身性紅疹仍持續存在，因此於6月5日將抗生素改成 daptomycin 500 mg QD (建議劑量4-6 mg/kg/day，病患體重75 kg) 進行治療。6月16日病患臨床症狀改善，改為口服藥物 fucidic acid 500 mg BID 和 rifampin 300 mg BID 治療，使用期間並無藥物相關副作用，並於6月18日出院，病患用藥紀錄，見表一。

 

表一 用藥紀錄

藥物	劑量用法途徑	5/19	5/27	6/1	6/2	6/3	6/5	6/15	6/16	8/2
Vancomycin	1 g q12h IV
Fosfomycin	2 g q6h IV
Teicoplanin	600 mg qd IV
Daptomycin	500 mg qd IV
Rifamycin	300 mg bid PO
Fucidin acid	500 mg bid PO
Cetirizine	10 mg hs PO
Vena-Ca-B6	5 mL tid IV
Dexamethasone	10 mg stat IV

 

參、討論

臨床上治療骨骼或關節感染通常需要外科清創手術及長時間 (至少4-6週) 的抗生素治療；此外感染菌種產生抗藥性比例增加，也增加治療的難度，根據統計台灣 S.aureus 感染中 MRSA 比率約佔53-83%⁴，MRSA 感染首選藥物為 vancomycin，但長時間治療下，有些患者可能無法對 vancomycin 耐受或對其產生過敏，而近年來也陸續發現 S.aureus 對於 vancomycin 產生抗藥性如 VISA (vancomycin- intermediate staphylococcus aureus)、VRSA (vancomycin-resistance staphylococcus aureus)，因此需要更多新的藥物提供臨床選擇^5,6。

細菌性骨關節炎的治療原則為儘速移除化膿的組織和及時給予適當的抗生素治療，起始抗生素治療選擇，可以依照關節液革蘭氏抹片染色、各區域常見菌種及臨床表現而定，其建議如表二。此外可依據危險因子推測可能的菌種感染選擇適當抗生素，舉例來說如果患者是住安養機構可能感染菌種為 MRSA，建議使用 vancomycin⁷。

 

 

目前除 glycopetide 類 (vancomycin 和teicoplanin) 可治療 MRSA 感染，此外用來治療 MRSA 感染且 FDA 及我國衛生署核准的抗生素有 daptomycin、linezolid、tigecycline，本文將探討這三個藥品在骨骼及關節感染之療效和安全性^6,8。

一、Linezolid

Linezolid 屬於 oxazolidinones 類抗生素，藥理作用主要是藉由結合至50S次單元上的23S核醣體 RNA，而抑制細菌蛋白質合成。Linezolid 是抑菌性抗生素，可以廣泛抑制革蘭氏球菌包括：VRE (vancomycin resistant enterococcus)、MRSA、VISA 和 VRSA。FDA 許可之適應症包括複雜的皮膚和皮膚組織傳染 (Complicated skin and skin structure infections, cSSSIs)、革蘭氏陽性菌感染之院感性肺炎 (包含MRSA)、社區型肺炎 (不包含MRSA) 和 VRE 感染。劑量用法為ㄧ天投予兩次，可以靜脈注射或口服，因為藥物生體可用率高達100%，因此口服和注射劑型效果相當。而 linzolid 較常發生的藥物不良反應包括：腹瀉、頭痛、噁心、嘔吐。在骨髓抑制作用方面，可能發生嗜中性球減少、全血球減少、血小板減少等，不過此反應是可逆的，且與治療時間較長有關。當治療超過14天比較容易發生。因此使用 linezolid 病患必須每週監測全部血球數量，尤其服用超過2週，此外，linezolid 會抑制粒線體中蛋白質的形成，長期使用也會導致週邊神經炎或視神經炎^6,8。

目前並無大型隨機之臨床研究探討 linezolid 使用於骨髓炎或細菌性關節炎之療效，只有2006年 Senneville E 等學者利用病歷，做回溯性分析評估 linezolid 於慢性骨髓炎之使用，研究共蒐集使用 linezolid 4 週以上的慢性骨髓炎患者 (n=66)，追蹤12個月以評估臨床療效及其安全性；在66位患者中有49位為 MRSA 感染 (68%)。患者平均治療13週 (5-36週)，首先使用6-8天注射劑型的 linezolid 600-800 mg BID，之後改成口服劑型治療。治療過程中78.5%患者倂用其他抗生素，以倂用 rifampin 最多 (48.5%)。治療療程結束共56人治癒 (84.8%)，經過後續追蹤15個月後仍有78.8%治癒率。但治療期間發生副作用佔51.5%，其中可逆性貧血有21位 (31.8%)，周邊靜脈炎有6位 (9.1%)，有34.8%患者因副作用而需停用藥物⁹。

二、Tigecycline

Tigecycline 為 glycylcyclines 抗生素，屬四環黴素類。抗菌活性廣泛，包含許多抗藥性革蘭氏陽性菌、VRE、MRSA、penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae、抗藥性革蘭氏陰性菌、厭氧菌和非典型菌種 (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae)。機轉為抑制細菌蛋白質的合成，適應症為複雜性皮膚與軟組織感染與複雜性腹腔內感染，目前無骨骼或關節感染之適應症^6,8。

最常發生的副作用在腸胃道，包括噁心、嘔吐、腹瀉等，這些副作用與劑量相關；在一個臨床試驗中發現噁心、嘔吐佔20-35%，不過只有2%患者會因副作用而停藥^6,8。Tigecycline 用於骨頭及關節感染之治療至目前為止只有動物研究，並無人體相關之研究。

三、Daptomycin

Daptomycin 是由 Streptomyces roseos-porus 發酵製成，與細菌細胞膜結合後引起膜電位快速的去極化及膜電位的消失，進而抑制細菌蛋白質、DNA 和 RNA 的合成，引起細菌死亡。其抗菌活性範圍與 linezolid 相似，主要用來治療 MRSA、VISA、VRSA 及 VRE 等革蘭氏陽性菌感染所造成的複雜性皮膚和皮膚結構感染及 Staphylococcus aureus 引起之菌血症併發右側心內膜炎之感染。

Daptomycin 之半衰期約8.1-9小時，大部份藥物以原形自尿液中排出，建議劑量4-6 mg/kg QD。對肌酸酐清除率低於 30 mL/min 之病患，半衰期會延長至30小時，必須調整給藥劑量，因此 Clcr < 30 min/mL、血液透析或腹膜透析患者，則每48小時投予 4 mg/kg。

Daptomycin 有胃腸道不適、發燒、頭痛、失眠、暈眩及皮膚紅疹等副作用。若使用較高劑量與頻次，易導致肌肉不適、無力及肌酸磷酸肌酶 (creatine phosphokinase) 增加等現象，此為可逆性反應，停藥後可恢復。

Daptomycin 用於骨骼及關節感染，文獻只有小型回溯性研究，在三個案例系列 (case series) 報告中，總共53位患者，治癒率為81% (43/53)。其中骨髓炎佔多數 (23位，43%)，其次是骨關節置換後感染 (20位，37.7%)，感染菌種以 MRSA 最常見 (39位，73.6%)。Daptomycin 使用劑量4-6 mg/kg/day，或依據腎功能調整劑量，使用 daptomycin 之原因多為先前抗生素治療失敗、有副作用或藥物過敏等。使用 daptomycin 後有2位患者出現副作用，但均繼續治療，其中一位 CPK 值稍微升高，另ㄧ位則有噁心的情況¹⁰。

The Cubicin Outcome Registry and Experience (CORE) 是一項 multiple centre 回溯性研究，針對 daptomycin 於革蘭氏陽性菌感染 (包括菌血症、右側心內膜炎等) 做臨床效果分析，共收案2655人。2008年 Forrest GN 針對細菌性骨關節炎之患者進行次分析，是目前為止 daptomycin 用於細菌性關節炎最大型研究。其中有22位患者符合收錄條件，男性患者佔55%，最常見伴隨疾病為糖尿病 (36%)，S.aureus 為最常見之菌種 (64%)，平均治療天數22天，三分之二的患者倂用其他抗生素治療，其中以 rifampin 居多 (43%)。治療效果分成治癒及進步，兩者之總和為有效比率 (response rate)，治癒指臨床症狀緩解培養結果陰性，且不需再使用抗生素治療，共9位 (41%)；進步指臨床症狀部分緩解，需額外抗生素治療，共11位 (50%)，因此有效比率佔91%。其中有兩位患者發生副作用，但評估後認為與 daptomycin 使用之相關性不大²。

此研究之結果與先前整合性分析發現使用抗生素治療骨骼及關節感染之療效相近 (84%)¹¹，不過文中也提及此項研究之限制包括：這是回溯性研究非隨機分配之研究、在篩選病患時排除未做細菌培養或未做結果評估者，此外多數患者在使用 daptomycin 之前曾用其他抗生素，且在治療過程中大多併用其他抗生素。綜合以上文獻推論革蘭氏陽性菌感染之細菌關節炎患者，在使用其他藥物治療失敗後，使用 daptomycin 是安全有效的。

肆、結論

革蘭氏陽性菌尤其是 S.aureus 為骨骼及關節炎最主要感染菌種，Vanomycin 一直被認為是治療此類感染症的首選藥物。但隨著抗藥菌種的增加，細菌對於 glycopetide 類藥物的抑菌濃度上升，導致治療失敗比例越來越高。在臨床治療失敗或出現副作用時，急需替代藥物來治療骨骼及關節感染症，目前新發展之藥物包括 linezolid、daptomycin、tigecycline，雖然都可以用來對抗 MRSA，但目前只有小型回溯性研究。以現有資料顯示 daptomycin 可以有效治療細菌性關節炎，而本文案例也因使用 vancomycin 和 teicoplanin 產生副作用改用 daptomycin 治療，使用劑量每天投予500 mg，經過12天治療，臨床狀況及檢驗數值皆改善，且服藥過程無不良反應發生，因此在骨骼及關節感染之研究及證據相對缺乏的情況下，doptomycin 可以是 glycopetide 類抗生素治療骨骼及關節感染的替代選擇。

參考資料：

1. Mathews CJ, Coakley G: Septic arthritis: current diagnostic and therapeutic algorithm. Current opinion in rheumatology 2008; 20(4): 457-62.

2. Forrest GN, Donovan BJ, Lamp KC, et al: Clinical experience with daptomycin for the treatment of patients with documented gram-positive septic arthritis. The Annals of pharmacotherapy 2008; 42(2): 213-7.

3. Trissel LA: Handbook on Injectable Drugs,15^th ed. Wisconsin, ASHP, 2009: 1548.

4. Hsueh PR, Liu CY, Luh KT: Current status of antimicrobial resistance in Taiwan. Emerging infectious diseases 2002; 8(2): 132-7.

5. Rice DA, Mendez-Vigo L: Daptomycin in bone and joint infections: a review of the literature. Archives of orthopaedic and trauma surgery 2009; 129(11): 1495-504.

6. Lentino JR, Narita M, Yu VL: New antimicrobial agents as therapy for resistant gram-positive cocci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27(1): 3-15.

7. OHL CA: Infectious arthritis of native joints. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and practice of infectious disease,6th ed. Philadelphia. Elsevier, 2005: 1311-22.

8. Stryjewski ME, Corey GR: New treatments for methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Current opinion in critical care 2009; 15(5): 403-12.

9. Senneville E, Legout L, Valette M, et al: Effectiveness and tolerability of prolonged linezolid treatment for chronic osteomyelitis: a retrospective study. Clinical therapeutics 2006; 28(8): 1155-63.

10. Falagas ME, Giannopoulou KP, Ntziora F, et al: Daptomycin for treatment of patients with bone and joint infections: a systematic review of the clinical evidence. International journal of antimicrobial agents 2007; 30(3): 202-9.

11. Stengel D, Bauwens K, Sehouli J, et al: Systematic review and meta-analysis of antibiotic therapy for bone and joint infections. The Lancet infectious diseases 2001; 1(3): 175-88.

 

Daptomycin Treatment in A Patient with Septic Arthritis

Shih-Ju Hsiao¹, Chi-Hua Wu¹, Jao-Hsien Wang²Department of pharmacy, Jiannren Hospital, Kaohsiung, Taiwan¹Division of infection disease, Department of Internal Medicine, Jiannren Hospital, Kaohsiung, Taiwan²

Abstract

Daptomycin is a cyclic lipopeptide with concentration-dependent killing and bactericidal against Gram-postive cooci including MRSA. The drug was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of complicated skin and skin structure infections and Staphylococcus auerus bacteremia including right-sided endocarditis. We report a 56-year-old male was diagnosed with septic arthritis due to MRSA. Vancomycin and teicoplanin therapy for the patient was terminated due to allergy and change to daptomycin. In this article we performed a review of literature to evaluate the effectiveness and safety of daptomycin therapy in septic arthritis.