高泌乳激素血症 (hyperprolactinemia) 是一種常見的內分泌疾病，可能是由生理或病理問題所引起。許多藥物也會造成泌乳激素血中濃度 (prolactin levels) 異常昇高的現象；但在所有的藥物中，以傳統抗精神病藥 (typical antipsychotics) 或稱為第一代抗精神病藥 (first-generation antipsychotics) 造成hyperprolactinemia最為常見。然而，抗精神病藥所引起的hyperprolactinemia可能會造成臨床上相關不良反應或疾病的發生，甚至影響病人的生活品質。

貳、泌乳激素 (Prolactin)

Prolactin是一種23 kDa多肽荷爾蒙 (polypeptide hormone)，含有199個氨基酸，主要由腦下垂體前葉 (anterior pituitary gland) 的激乳細胞 (lactotroph cells) 所分泌。Prolactin每天約分泌4至14波，在晚上入睡後約4個小時分泌量達到最高，並在早上睡醒後約6個小時分泌量最低。Prolactin levels在飲食 (meals)、感受到壓力 (stress) 及性行為 (sexual activity) 時會短暫昇高，主要乃是分別受到雌激素 (estrogen) 及血清素 (serotonin，作用在5-HT_1A和5-HT₂ receptors) 增加而刺激其生成及分泌¹。Prolactin的主要生理功用為刺激乳房乳腺生長及分泌乳汁，而其分泌的主要調控者乃是透過多巴胺 (dopamine) 的抑制作用。在tuberoinfundibular neurons所分泌的dopamine，最主要作用在泌乳胚層細胞 (lactotropes) 而抑制prolactin的分泌，並維持prolactin levels在生理正常範圍。Prolactin levels的恆定是由外在與內在之環境因素，透過複雜的正、負向調控因子以直接或間接方式影響而形成的平衡狀態 (圖一)²。臨床上一些會影響這些調控因子的藥物就有可能會引起hyperprolactinemia (表一)²；同樣的，許多生理狀況及疾病問題也會造成prolactin的分泌增加 (表二)²。臨床上hyperprolactinemia的定義為：起床 (清醒) 後2小時，在未進食情況下抽血，男性prolactin levels大於20 ng/mL，女性大於25 ng/mL。

 

圖一 泌乳激素分泌的主要調節物質²

 

 

參、抗精神病藥與 Hyperprolactinemia

抗精神病藥是臨床上藥物治療使用中最常見引起hyperprolactinemia³。對於使用抗精神病藥而引起hyperprolactinemia的盛行率 (prevalence)，其與抗精神病藥阻斷dopamine D2 receptor的效力 (potency) 有關。除了risperidone與paliperidone之外，第一代抗精神病藥比非典型的抗精神病藥 (atypical antipsychotics) 或稱為第二代抗精神病藥 (second-generation antipsychotics) 有較高風險會引起prolactin levels上昇^4-6。

第二代抗精神病藥在臨床上雖然較不會引起抗膽鹼 (anticholinergic) 及錐體外徑路症候群 (extrapyramidal symptoms) 的副作用，但卻有較高風險引起高血糖、高血脂及體重增加等不良反應¹。不過第一代抗精神病藥之藥價比第二代抗精神病藥便宜，醫師也可能因為藥價因素而選擇使用第一代抗精神病藥，那麼將提高病人引起hyperprolactinemia之風險。一個open-label的研究指出，402位病人分別服用第一代抗精神病藥或日劑量在4.2-5.2毫克的risperidone，結果發現，有65.6%的婦女、45.1%的停經後婦女及42.4%的男性產生hyperprolactinemia之不良反應⁴。另一臨床研究則發現，若兒童與青少年以risperidone來治療，則較以安慰劑治療者 (只提昇3-7% prolactin levels) 提昇約82-87%的prolactin levels⁵。Paliperidone為risperidone的主要代謝物，其與risperidone進行比較，對於兒童或成年人造成prolactin levels昇高的程度，兩者沒有差異⁶。此外，當投與第一代抗精神病藥、risperidone或paliperidone較高劑量時，婦女 (尚未更年期) 及年輕的病人有較高的風險會引起hyperprolactinemia⁴。

肆、Hyperprolactinemia對生理的影響

一、 干擾月經週期 (Menstrual disturbances)

Hyperprolactinemia最直接且顯而易見的不良反應，就是影響女性的月經週期。一份印度婦女服用第一代抗精神病藥的研究報告指出，造成干擾月經週期的比率高達54%，無月經 (amenorrhea) 為12%，乳漏症 (galactorrhea) 則為32%，其中乳漏症較常發生在已生過小孩的婦女⁷。另一研究則發現，服用risperidone的婦女造成月經週期不規則為88%，服用第一代抗精神病藥則為48%⁵。一份西班牙多中心的研究指出，婦女服用抗精神病藥造成無月經的比率，分別是haloperidol為14%，olanzapine為11%，quetiapine為5.6%、risperidone為28.2%⁸。雖然女性服用抗精神病藥發生月經週期異常的比率不一，但仍可發現，其與藥物引起hyperprolactinemia之風險的高低程度相關。

二、性功能障礙 (Sexual dysfunction)

有研究報告指出，服用第一代抗精神病藥及risperidone的病人有 60%出現難有性高潮 (orgasm) 及性慾 (libido)之性功能障礙，且男女發生之比率相當⁹。雖然目前已知hyperprolactinemia可能會引起性功能障礙，但對於服用抗精神病藥的病人而言，hyperprolactinemia並不是唯一會造成性功能障礙的因素。抗精神病藥的其他藥理作用，例如α-blockade or agonist，或者serotonin receptors的拮抗作用，也都可能會影響到性功能¹。另一研究指出，病人在6個月內服用特定的抗精神病藥，結果發現引起性慾減退的比率分別是：haloperidol為27.8%，olanzapine為36.5%，quetiapine為14.3%，risperidone為38.8%⁸。

三、 骨密度 (Bone mineral density, BMD) 減少

許多因素都會影響BMD，但長期服用抗精神病藥造成hyperprolactinemia，卻可能會增加骨質缺乏 (osteopenia) 或骨質疏鬆 (osteoporosis) 發生之風險¹。一研究報告指出，402位精神分裂症病人以第一代抗精神病藥或risperidone治療，結果23.2%的女性及31%的男性出現骨質缺乏之狀況 (T score ≤ -1)，不過prolactin levels的提昇卻只對男性呈現為顯著的風險因子¹⁰；此外，該研究也發現精神分裂症病人有較高的BMD減少之盛行率¹⁰。另一追蹤至少用藥10年的55位精神分裂症病人的研究中，發現57%的男性及32%的停經婦女出現骨密度減少的狀況¹¹。

四、乳房腫瘤 (Breast tumors)

有研究針對360位停經婦女收集相關數據分析後發現，有較高prolactin levels者，將增加得到乳癌的風險¹²，因此prolactin levels的高低可能與乳癌有某種程度的關聯。此外，也有研究指出，患有精神病的婦女服用具多巴胺受體拮抗作用之抗精神病藥將增加約16%得到乳癌的風險¹³。對於乳癌與hyperprolactinemia之間的相關性，仍需要更多研究來證實，因為有很多的危險因子也都有可能會導致這些病變的發生。

伍、抗精神病藥的選擇與處置

對於每一位精神病病人，有許多因素決定要用何種抗精神病藥來治療；而最重要之關鍵因素是，這個藥物是否能夠對該病人產生療效。然而，目前尚未有一個很好的方法可以決定那一種藥物對於病人的治療才是最好的。所以，大部份的臨床醫師都會選擇對於病人有較少副作用的藥物來治療，而這些藥物大部份都是屬於第二代抗精神病藥。有些病人會因此引起體重增加及血糖異常等代謝相關之不良反應，有些病人則會引起hyperprolactinemia而造成性功能障礙或月經週期異常之不良反應。當然，如果治療目標是除了要有療效外，又要減少抗精神病藥引起hyperprolactinemia之不良反應，那麼就可以依下列順序來選擇藥物 (引起hyperprolactinemia的程度由高至低)：first-generation antipsychotics, risperidone, paliperidone > ziprasidone > olanzapine > quetiapine, clozapine > aripiprazole¹。此外，若要以high potency的D2-receptor blocking agent來治療的話，也可以藉由使用最低有效劑量來降低hyperprolactinemia之發生。如果hyperprolactinemia已經引起臨床上顯著的不良反應，或許最好的解決方式就是改用較低程度影響prolactin levels的抗精神病藥或者降低使用劑量。然而，當換藥或者降低劑量時，卻也很容易造成精神疾病的復發。有研究則建議，或許可以加入另一種抗精神病藥 (如aripiprazole) 來常化 (normalize) 藥物對prolactin levels的影響¹⁴。因此，當臨床上必須使用一種可能會引起hyperprolactinemia的抗精神病藥時，最重要的即是適當的監測相關臨床數值 (如藥物使用前後的prolactin levels、BMD等)、詢問或觀察病人臨床反應及狀況 (如詢問是否造成月經異常，性慾降低或乳漏症)。在某些情況下，即使停藥或者更換抗精神病藥仍無法減緩hyperprolactinemia所造成的不良反應 (如月經異常、性功能障礙或乳漏症) 時，則可以考慮以dopamine agonist (如bromocriptine 或cabergoline) 來治療，但卻有造成惡化精神病症狀之風險¹⁵。

陸、結論

不論是臨床醫療人員或者病人，都應該警覺抗精神病藥可能引起hyperprolactinemia所造成相關不良反應之風險。抗精神病藥所引起的hyperprolactinemia，可能會短時間或長期影響病人的生活品質，甚至降低病人對於藥物持續使用的意願，最後造成整個治療的失敗。因此，我們藥師應提供給病人適當的衛教 (均衡的飲食、適量的運動及曬太陽、戒菸、減少飲用含咖啡因及酒精之飲料，適當攝取鈣質及vitamin D) 及心理建設，建議醫師應定期監測其相關生理數據、詢問或觀察病人的臨床反應及狀況，以適時調整其用藥，相信將可以有效降低抗精神病藥引起hyperprolactinemia而導致相關生理異常狀況之風險，以維護病人用藥安全及品質。

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Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia

Chien-Fang Chen, Po-Wen Ko
Department of Pharmacy, Chest Hospital, DOH, Taiwan

Abstract

Hyperprolactinemia is a common endocrinological disorder that may be caused by several physiological and pathological conditions. Several drugs may determine a significant increase in prolactin serum concentration that is frequently associated with symptoms. Typical antipsychotics are frequently responsible for drug-related hyperprolactinemia, while both risperidone and paliperidone are the atypical neuroleptics that most likely to induce hyperprolactinemia. Women are more sensitive than men to the hyperprolactinemic effect of antipsychotics. Hyperprolactinemia has short- and long-term consequences that can seriously affect quality of life: menstrual disturbances, galactorrhea, sexual dysfunction, gynecomastia, decreased bone mineral density, and breast cancer. The risk of hyperprolactinemia can be minimized by using the lowest effective dose of the antipsychotic agent or changing to another agent that is less likely to affect prolactin levels.