摘要
雙磷酸鹽類於臨床上被用於治療骨質疏鬆症、腫瘤 (如乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤) 發生骨轉移時造成的骨質溶解及高鈣血症。癌症病患使用注射劑型雙磷酸鹽類應定期監測嚴重併發症的產生，例如腎臟毒性、低鈣血症與顎骨壞死。其中對顎骨可能造成的嚴重不良反應，容易被臨床治療者所忽略。
注射劑型雙磷酸鹽類較明顯之副作用為腎毒性，其與劑量及輸注時間具相關性，癌症病患使用此類藥品時應密切監測腎功能，必要時應調整劑量或適時停用。腎功能不佳患者較易產生低血鈣；當同時出現低血鎂與低血鈣時應先將血鎂恢復至正常範圍，否則較難改善低血鈣情況。
癌症患者使用雙磷酸鹽類較易引起顎骨壞死的併發症，特別是長期使用高效力雙磷酸鹽類時，而白人、年紀愈大、糖尿病、有抽菸或喝酒習性、多發性骨髓癌病患其機會也較高。另外病患若同時併用類固醇、其他化療藥品、生物製劑時可能會惡化顎骨壞死的併發症。
因為顎骨壞死的併發症治療相當複雜，且無法完全預防，因此應加強定期篩檢，治療期間避免進行大型口腔手術或拔牙、植牙，維護口腔衛生，早期發現早期治療。
關鍵字： 雙磷酸鹽、腎臟毒性、顎骨壞死、bisphosphonate、renal toxicity、osteonecrosis of the jaw
壹、前言
雙磷酸鹽類被用於治療骨質疏鬆症、腫瘤 (如乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤) 發生骨轉移時造成的骨質溶解及高鈣血症。大部份癌症病患使用注射劑型雙磷酸鹽類的耐受性良好，但仍應定期監測嚴重併發症的產生，例如腎臟毒性、低鈣血症與顎骨壞死。其中尤以對上下顎骨可能造成的不可逆嚴重不良反應，容易被臨床治療者所忽略。
貳、 癌症患者使用雙磷酸鹽之嚴重併發症及處置方式
一、腎病症候群及腎功能不全
注射劑型雙磷酸鹽類較明顯之副作用為腎臟毒性，其與劑量、輸注時間呈現相關性，癌症病患使用此類藥品應密切監測腎功能，必要時應調整劑量或適時停用。
（一）致病機轉
Pamidronate 造成腎病症候群的機轉有數個，包括塌陷型局部腎絲球硬化症 (focal glomerulosclerosis; FGS)，好發於多發性骨髓癌患者，其他癌症患者長期使用 pamidronate 後，則可能先出現氮血症爾後伴隨蛋白尿出現。
Zoledronic acid 較少發生明顯腎功能不全，但在使用高劑量及輸注時間小於15分鐘之情況下，應監測血清肌酸酐。其造成腎毒性的機轉主要是造成急性腎小管壞死，與 pamidronate 造成的腎病症候群不同。
使用雙磷酸鹽而發生腎功能不全者，大部分是多發性骨髓瘤患者，若有潛在危險因子，例如晚期癌症、先前使用過雙磷酸鹽治療或同時併用 NSAID 者可能導致腎臟衰竭1-2。其他危險因子包括年齡、曾經或正在使用 cisplatin者3。
（二）預防及治療
因為有潛在腎毒性之危險性，美國臨床腫瘤協會 (The American Society of Clinical Oncology ; ASCO) 建議在每次使用pamidronate 或 zoledronic acid之前應先監測血清肌酸酐。
有不明原因氮血症時應暫時停用雙磷酸鹽4，停用三至四週後再進行評估，若腎功能恢復正常，可再繼續謹慎使用，pamidronate 每四週投與一次劑量，每次劑量小於90 mg，輸注時間應大於兩小時。Zoledronic acid 輸注時間則需大於15分鐘；若腎功能未恢復正常，ASCO 建議由臨床醫師根據臨床狀況停用或延長輸注時間或更改治療決策。
二、低鈣血症
（一）致病機轉
大部分病患使用高效力雙磷酸鹽類時，因有代償機制增加副甲狀腺素分泌，所以不致造成低血鈣，但是部分患者代償機制被抑制 (例如副甲狀腺已被切除、體內維他命D過低、低血鎂症、副甲狀腺功能低下者) 就會導致低鈣血症5。
（二）預防及治療
文獻指出部分使用 zoledronic acid 的癌症患者雖已先使用口服鈣製劑與維他命D，仍發生低血鈣者，需使用注射型鈣製劑治療；腎功能不佳患者較腎功能正常者容易產生低鈣血症；產生低血鈣時也會出現低血鎂，亦應當監測血鎂。ASCO 建議使用雙磷酸鹽治療期間應定期監測血清肌酸酐、鈣離子、磷與鎂離子濃度6。
若病患出現低血鈣臨床症狀時，或血清中鈣離子濃度 7.5 mg/dL 時，或是對口服鈣製劑吸收不良之慢性低血鈣病患 (副甲狀腺功能低下者)，應使用注射型鈣製劑者，並依臨床所測得之白蛋白濃度適時進行校正，待病患血清中鈣離子恢復至正常，應繼續投與口服鈣製劑與維他命D。病患同時出現低血鎂與低血鈣時應先將血鎂恢復至正常範圍，否則較難改善低血鈣情況。
三、下顎骨壞死
（一）藥理作用及造成顎骨壞死的機轉
由於上下顎齒槽骨有較高的骨置換率，因此接受雙磷酸鹽類藥物治療時，上下顎骨所含雙磷酸鹽類藥物的濃度將遠高於身體其他部位的骨骼，死骨沈積的效應也遠比身體其他部位來得嚴重。當上下顎骨發生骨頭壞死時，附著於壞死顎骨上的牙齦軟組織也會因為缺乏血液供應而壞死崩解，造成死骨暴露的情形。此死骨暴露的範圍也會因為顎骨外傷骨折、拔牙、牙周病或深部齲齒引起的齒源性感染等因素，變得更加嚴重7。
（二）臨床表徵
與雙磷酸鹽使用可能相關的下顎骨壞死好發於用藥後平均二到三年，且治療時間越長者，發生機會也越大。大部分出現在下顎骨，少部分出現在上顎骨，極少部分病患可能出現上下顎骨皆壞死，其中部分患者的患部受放線菌 (actinomyces) 感染8。
（三）發生機率
顎骨壞死的併發症被認為較易發生於使用雙磷酸鹽類治療的癌症患者 (乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤)，特別是長期使用高效力雙磷酸鹽者，但實際發生機率較難估計，有報告指出乳癌發生顎骨壞死的機率約為1.2-12%，前列腺癌為2.9-19%，多發性骨髓瘤為3.5-17%9。而不同藥物間發生機率的差異，則以 zoledronic acid 高於 pamidronate，一般而言，使用雙磷酸鹽治療時間越長，發生機率越高。Ibandronate 則尚未有顎骨壞死的報告10。
（四）危險因素
常見的危險因素可分為藥物相關性、局部危險因子以及全身性因素。大約75%的病人於使用雙磷酸鹽治療期間曾接受拔牙、植牙或口腔手術，目前認為這是最危險的致病因素之一11。
目前發現的案例多數為使用高劑量長效注射劑型之含 nitrogen 的雙磷酸鹽藥物，如pamidronate 或 zoledronic acid。
治療期間的長短亦為主要的危險因素之一，尤其是持續使用雙磷酸鹽藥物兩年以上12。白人、年紀愈大、糖尿病、有抽菸或喝酒習性、罹患多發性骨髓癌者其機會也較高13。
此外，病患若同時併用類固醇、其他化療藥品、生物製劑時可能會使顎骨壞死的併發症惡化，尤其是血管新生抑制劑 (angiogenesis inhibitors)，例如 thalidomide、bevacizumab 與 sunitinib，因會干擾顎骨血流供應而可能加成顎骨壞死的作用14。
（五）顎骨壞死的預防與治療
因為顎骨壞死併發症的治療相當複雜，使用雙磷酸鹽製劑前應先處理牙科問題，使用期間應盡量避免進行牙科處置，並且密切監測是否出現顎骨壞死徵兆。
多數學者認為雙磷酸鹽藥物為長效藥物，停藥無立即效果但可防止更近一步惡化，美國口腔顎面外科學會 (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeon; AAOMS) 建議宜在進行口腔治療前後三個月停藥13。
有研究報告指出使用副甲狀腺素 rhPTH (1-34)，Teriparatide 20 µg sc qd 曾出現臨床療效，但仍需更多的研究來證實。局部切除手術、清創或縫補手術並未能顯示較佳的預後，還可能加重病情。局部清潔灌流具有臨床療效，但高壓氧治療卻無臨床療效15。
使用抗生素例如 penicillin VK 500 mg qid; metronidazole 500 mg tid; augmentin 1.5 gm Q6H; ciprofloxacin 500 mg bid 等抗生素可能具有預防續發性的骨髓炎與瘻管炎，減輕疼痛症狀之臨床效果，但可能無法改善骨壞死狀態，另外可使用0.12% chlorohexidine 漱口藥水協助治療與維護口腔衛生。
四、其他副作用
（一）急性期反應
注射型雙磷酸鹽製劑可能導致短暫發燒與類流感症候群，症狀有發燒、畏寒、骨頭疼痛、肌肉酸痛與關節疼痛，但大多輕微，使用 acetaminophen 或 NSAIDs 數天後可痊癒。
（二）骨頭、關節或肌肉疼痛
與急性期症狀不盡相同，可能出現較嚴重的骨頭、關節與肌肉疼痛，其可能持續數天數月或數年，停藥後症狀未必能緩解。FDA 曾提出相關警訊，建議臨床醫療人員密切監測此項副作用。
參、結語
雙磷酸鹽類被用於治療骨質疏鬆症、腫瘤 (如乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤) 發生骨轉移時造成的骨質溶解，及高鈣血症。大多有良好的耐受性，但是仍應定期監測嚴重的併發症。其中腎毒性與劑量、輸注時間呈相關性，癌病患者使用此類藥品應密切監測腎功能，必要時應調整劑量或適時停用。 腎功能不佳患者較容易產生低鈣血症，建議治療期間應定期監測血清肌酸酐、鈣離子、磷與鎂離子濃度。至於顎骨壞死之副作用目前無法完全避免，因此應加強定期篩檢，且治療期間避免大型口腔手術或拔牙，植牙也須更審慎評估，維護口腔衛生，早期發現早期治療。
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The Risk of Using Bisphosphonate in Cancer Patients
Shih-Pan Yang, Li-Shuan Kuo, Wen-Jin Tung, Su-Yu Chien
The Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan
Abstract
Bisphosphonates have been used for treatment of osteoporosis, hypercalcemia associated with bone metastasis in the cancer patients (such as breast cancer, prostate cancer, multiple myeloma). When using the intravenous bisphosphonates, these cancer patients should be carefully monitored for the serious complications regularly, such as renal toxicity, hypocalcemia and osteonecrosis of the jaw (ONJ). ONJ was easily neglected during the clinical treatment.
The incidence of renal toxicity was higher in patients receiving intravenous bisphosphonates, and significantly correlated with dosage and the infusion time, especially in cancer patients. The renal function should be closely monitored, if necessary, adjust the dose or temporarily discontinue.
Patient with renal dysfunction was prone to developing hypocalcemia; the hypomagnesemia should be corrected in priority, otherwise the hypocalcemia may be more difficult to be improved.
ONJ is particularly common in those treated with high potent intravenous form bisphosphonates, white, older, diabetes, smoker and drinker, multiple myeloma. In addition, if patients were concomitantly given steroids, other chemotherapy drugs, and biological agents, it may be worsen.
In view of the difficulty in treating ONJ, patients should avoid certain dental procedures during receiving intravenous bisphosphonates and should rectify dental problems prior to treatment. Their oral hygiene status should be closely monitored during treatment.
