藥學雜誌電子報108期
108
Vol. 27 No. 3
Sep. 30 2011
中華民國一○○年九月三十日出版

從歷年藥害救濟申請案例探討 Allopurinol 之使用


藥害救濟基金會藥師 遲蘭慧、翁菀菲、顏秀瓊

摘要

台灣地區高盛行率之痛風及高尿酸血症已是目前基層醫療中常見的問題。高尿酸血症與心血管疾病之潛在關係極須重視,但對於慢性痛風患者與初期或無症狀之高尿酸血症之治療原則應有所區別。藉由歷年藥害救濟審議案件結果,疑似因使用 allopurinol 藥物導致藥害之案件數已躍升至首位,顯示該藥物之特性或使用習慣在台灣地區造成藥害發生原因有密切相關。故本研究將針對該藥疑似導致不良反應而申請藥害救濟案例加以分析及整理,以瞭解國人 allopurinol 使用情形及不良反應之型態。

關鍵字: 高尿酸血症、痛風、allopurinol、藥害救濟

壹、前言

高尿酸血症被認為與痛風、痛風性關節炎、腎臟疾病以及心血管疾病之間有著密不可分的關係。高尿酸血症定義一般為成年人之血中尿酸濃度大於7.0 mg/dL者稱之,其主因可能是經由:(1) 飲食,例如攝取高普林 (purine) 或導致普林合成增加的食物、(2) 尿酸合成增加或(3) 腎臟、腸道排除減少等因素導致,而痛風及高尿酸血症已是目前基層醫療中常見的問題。依據研究顯示,近年台灣地區成年人之高尿酸血症盛行率,男性約為26%,女性約為17%,而原住民所佔之比例則高達40%~50%。應可歸咎於經濟之高速成長、民眾飲食習慣改變有關,且肥胖人口之比例增加與年齡層下降都為前驅主因,迫使尿酸值偏高之人口比率急劇上升1,2

臨床醫學界探討高尿酸血症與心血管疾病之潛在關係的文獻不勝枚舉3-5,研究文獻認為對於慢性痛風患者或是已出現之腎功能障礙、腎結石或心臟疾病、代謝性疾病 (高血脂、高血糖等) 病徵或症狀,應給予適當的治療與監測。然初期或無症狀之高尿酸血症,特別是一般健康檢查發現的無症狀高尿酸血症,則建議應先就飲食生活習慣、疾病史以及是否有併用藥物等方面釐清究因,再考量給予何種治療方式,多篇文獻建議除非有相關危險因子,否則無症狀的高尿酸血症不需要藥物治療,且無論選用何種藥物治療,仍均以調整飲食及生活習慣為首要3,4

降尿酸藥物包含藉由減少尿酸合成類的代表藥物 allopurinol,或是促進尿酸排除類的藥物,如:benzbromarone, probenecid, sulfinpyrazone 等,而 allopurinol 之使用情形則相當廣泛。該藥品自1963年上市以來,約有10%服用過此藥的人會發生輕微的不良反應6,主要常見的有白血球增多、嗜酸細胞增多、肝與腎功能損害以及過敏反應7;然而有少數人卻會引發嚴重的藥物過敏反應,如:史帝文生氏-強生症候群 (SJS)、毒性表皮壞死溶解症 (TEN)。有研究提出,在所有嚴重的皮膚不良反應 (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) 報告中,約有5%是與 allopurinol 相關的7

Allopurinol 之作用機轉為抑制黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase) 以減少尿酸形成,體內主要代謝產物為 oxipurinol,也是引發過敏反應的原兇7;由於其半衰期可達18-30小時,且會因腎功能不全程度而延長,而特別容易在腎功能不全患者體內蓄積,引發一連串 cell-mediated 的免疫反應8及可能的延遲型過敏反應9,因此建議 allopurinol 的使用須依腎功能調整劑量10。一般而言,服藥後至發生過敏反應的時間可從2週至6週,甚至可以更長10,11,臨床表徵包括發燒、嗜伊紅性球增多、肝、腎功能異常及皮膚紅疹 (嚴重者可能發生 SJS 或 TEN),嚴重過敏反應之致死率可高達20%以上6。除此之外,基因體學之研究亦發現特殊基因標記 (HLA-B*5801) 與 allopurinol 之高度關聯性12,在「個人化醫療」之角色上有重大突破。

綜觀台灣歷年藥害救濟審議案件中,疑似因使用 allopurinol 藥品導致藥害之案件數皆名列前一、二位,顯示該藥物之特性或使用習慣在台灣地區造成藥害之原因有密切相關。故本研究將針對疑似因使用 allopurinol 導致不良反應而申請藥害救濟案例而加以分析及整理,以瞭解國人 allopurinol 使用情形及不良反應之型態。

貳、資料分析

彙整88年1月至99年12月31日間所有申請藥害救濟案件資料,包含病歷資料、行政院衛生署藥害救濟審議委員會之審議結果等,案例分別以 Microsoft Excel 匯集資料並以 PASW 16.0版本進行統計分析。

參、結果

一、 疑似因使用 Allopurinol 導致不良反應而申請救濟概況

自88年1月至99年12月底止,衛生署藥害救濟審議委員會共審議1,248例藥害救濟申請案,其中有145例 (11.6%) 是疑似因使用 allopurinol 導致不良反應而申請者。綜觀所有案例,發生皮膚黏膜方面的不良反應者為最多 (131例),佔90.3%、其次為免疫系統不良反應 (13例) 及肝膽不良反應 (1例),表一為相關申請藥害救濟者之不良反應臨床表徵整理。依據病歷記載之診斷,於皮膚黏膜之不良反應中,發生 SJS 共有93例,TEN 共21例、造成免疫系統之不良反應中,有2例為藥物過敏症候群伴隨肝腎功能受損現象。

 

表一 疑似因使用 Allopurinol 導致不良反應之申請案例病徵統計

SOC代碼

不良反應病徵

件數

百分比(%)

10019805

肝膽不良反應

   
 

Acute hepatic failure

1

0.7

10021428

免疫系統不良反應

   
 

Drug hypersensitivity, Hypersensitivity syndrome

13

9

10040785

皮膚黏膜不良反應

131

90.3

 

Stevens-Johnson syndrome

93

71

 

Toxic epidermal necrolysis

21

16

 

其他a

17

13

a 包括 skin rash, erythema multiforme, skin eruption, exfoliative dermatitis 等

 

二、 救濟申請案例之審議結果及基本資料

就歷年申請藥害救濟案例之給付情形觀察 (表二),在145例申請案中,獲得救濟的共有90例 (62.1%),其中嚴重疾病給付有45例,障礙給付有2例,死亡給付有43例;而此90例之救濟金額佔歷年所有藥害救濟給付總額之16%。另有55例未獲得救濟給付,其之原因係未依藥物許可證所載之適應症或效能使用藥物者共29例 (52.7%),其次則是因有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者、醫師或其他人負責,共有18例 (32.7%)。圖一為歷年因使用 allopurinol 疑似導致藥害之案件審議結果。

 

表二 疑似因使用 Allopurinol 導致不良反應之申請案例給付情形

給付情形

案件數

救濟金額

(千元)

分項

百分比 (%)

總計

百分比 (%)

總案件數

145

   

-

給予救濟

90

3,588

-

62.1

 

嚴重疾病

45

193

50

 
 

障礙

2

215

2.2

 
 

死亡

43

3,180

47.8

 

不予救濟及其原因

55

-

-

37.9

 

有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者或輸入業者、醫師或其他人負及責任

18

-

32.7

 
 

未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用

29

-

52.7

 
 

藥物不良反應未達死亡、障礙或嚴重疾病之程度

2

-

3.6

 
 

常見且可預期之藥物不良反應

1

-

1.8

 
 

與使用藥品無關

3

-

5.5

 
 

其他

2

-

3.6

 

適用藥害救濟法之嚴重疾病,限因藥物不良反應致危及生命、導致病人住院、延長病人住院時間、需作處置以防止永久性傷害者。

障礙:指符合身心障礙者保護法令所定障礙類別等級者。但不包括因心理因素所導致之情形。

參考現行藥害救濟法第13條之規定處理。

 

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圖一 歷年疑似因使用 Allopurinol 致藥害之審議結果

 

此145例申請案之基本資料分析整理於表三,男性有71人,女性有74人,年齡範圍從19歲到92歲 (平均62.48歲)。這些案例 allopurinol 之每日平均使用劑量為177.43毫克,最高使用劑量有一例為每日900毫克,為一般建議劑量 (300毫克) 的3倍。而 allopurinol 之處方來源以醫院為最多 (佔86.2%)、診所佔12.4%,另有1例為自行至藥局購買使用。在藥品使用目的方面,查閱所有145案例之病歷,當中有明確診斷或症狀描述紀錄是35例 (24.1%) 因痛風及26例 (17.9%) 因痛風性關節炎而處方 allopurinol 共有61例,另有46例 (31.7%) 則於病歷中載明為了治療高尿酸血症,經進一步分析此46例,其中有20例載明痛風相關病史或已出現臨床表徵;而其餘26例,為治療無症狀之高尿酸血症而用藥後發生嚴重藥物副作用。值得注意的是,另外有29例 (20%),雖於病歷中可見痛風或痛風性關節炎診斷之文字記載,且個案之尿酸值均偏高,但實無相關病史或症狀描述。在可歸類處方科別之案例方面,腎臟科、心臟內科及一般內科的處方分別為40.22%、15.22%和14.13%,其他科別詳如圖二。

 

表三 個案基本資料分析及 Allopurinol 使用情形

基本資料(案件數=145件)

平均值±標準差(範圍)

案件數 (%)

性別

   
 

男性

 

71 (49%)

 

女性

 

74 (51%)

平均年齡 (歲)

62.48±15.83 (19~92)

 

平均使用劑量(mg/day)

177.43±112.94 (50~900)

 

處方地區

   
 

北區

 

65 (44.8%)

 

中區

 

34 (23.4%)

 

南區

 

41 28.3%)

 

東區

 

5 (3.4%)

處方來源之醫療院所類別

   
 

醫院

 

125 (86.2%)

 

診所

 

18 (12.4%)

 

藥局(自行購買)

 

1 (0.7%)

使用目的*

   
 

痛風且有症狀描述

 

35 (24.1%)

 

痛風性關節炎且有症狀描述

 

26 (17.9%)

 

高尿酸血症

 

46 (31.7%)

 

診斷為痛風或痛風性關節炎但無症狀描述且尿酸值偏高者

 

29 (20.0%)

 

腎結石

 

4 (2.8%)

 

慢性腎衰竭

 

1 (0.7%)

 

無相關診斷

 

3 (2.1%)

* 依病歷載明診斷名稱及是否有相關症狀描述記載

 

07-13-2.tif

圖二 可歸類之處方科別統計

 

肆、討論

高尿酸血症為痛風、痛風性關節炎之高風險因子且其對腎臟與心血管功能之影響已廣為研究討論,積極的控制與治療固然重要,然對於每一個病人,使用藥品所帶來的風險與利益應優先評估考量,以注意防範用藥所導致之嚴重不良反應。自88年實施藥害救濟制度以來,以 allopurinol 與抗痙攣類藥物 (如:carbamazepine) 導致嚴重藥害之案例比例較多13,目前已知與國人帶有特殊基因型有關12。衛生署自97年規劃執行的藥害防制計畫,即針對 carbamazepine 藥物進行前瞻性研究,以預防藥害發生為前提,顯示基因篩檢能有效降低藥害發生,並於99年6月納入健保給付規定。有鑑於此,allopurinol 藥物雖亦可朝向基因篩檢模式進行,但經由檢視申請藥害救濟之案件發現,無論從藥物使用目的、使用劑量、是否併用其他藥物以及病任衛教等方面,仍有待進一步討論及思考。

首先,以未獲得藥害救濟之申請案例觀察,比較88年至94年7月之統計資料發現,未獲救濟之比率已由47.2%下降至37.9%14。除獲得救濟之比例提高近10%外,依據藥害救濟法十三條各款之規定而不予救濟之常見原因中,「因有事實足以認定藥害之產生應由藥害受害人、藥物製造業者或輸入業者、醫師或其他人負其責任而未救濟者」,由52%大幅下降至32.7%;或可歸因於醫事人員對於藥物處方時之判斷較為嚴謹,並經由基金會持續針對藥物使用原則及注意事項廣為宣導所致。但因藥害救濟法同條第八款:「未依藥物許可證所載之適應症或效能而使用」,未獲救濟之比例,則由32%增加至52.7%。故應特別提醒處方 allopurinol 藥物時,須考量風險利益關係並注意使用原則,包括腎功能及劑量調整等。綜觀55件不予救濟案件中,有26件之用藥原因為單純高尿酸血症,另有10件雖於病歷診斷有痛風或痛風性關節炎,但缺乏病灶或症狀之詳細描述、或描述「高尿酸血症」之現象。回顧研究報告指出,使用 allopurinol 治療無症狀之高尿酸血症中,56%的病人曾發生過敏症候群15,且一般認為不需治療無症狀之高尿酸血症3,4,15,僅須嚴密監控配合飲食控制。行政院衛生署於94年4月1日公告:「含 allopurinol 成分藥品,統一適應症為:痛風症、痛風性關節炎、尿酸結石、癌症或經化學治療後產生之高尿酸血症」,其中單純高尿酸血症已不在適應症範圍內,因此呼籲處方藥品應依照其核准之適應症。另臨床治療指引亦提出建議,無症狀高尿酸血症如發生下列情況時:(1) 開始有痛風臨床症狀;(2) 明顯的痛風、尿路結石家族史;(3) 24小時尿酸排泄量超過1,100 mg;(4) 經過食物控制或停用影響尿酸代謝藥物後,血中尿酸值仍持續6個月大於9 mg/dL者,才可考慮使用降尿酸藥物16。同時提醒處方醫師,應將痛風或痛風性關節炎之症狀詳加記載於病歷中。再者,急性痛風發作期,使用降尿酸藥物 allopurino 並沒有幫助17,反而增加病人發生嚴重藥物不良反應之風險,於急性期仍應考量選用非類固醇消炎止痛藥 (NSAID)、秋水仙素 (colchicine)、類固醇 (corticosteroid) 等藥品治療。

另有回顧性文獻指出,在患有慢性腎功能不全的病人中,估計有超過80%的病人因未減量使用 allopurinol 而導致過敏反應發生11。雖有回溯性研究分析發現,腎功能不全患者使用 allopurinol 時無論有無減量,其發生皮膚不良反應之機率並無明顯差異18,然亦有研究指出,腎功能不全患者,服用 allopurinol 後發生嚴重皮膚黏膜不良反應之機率較正常人高4.7倍12。建議可依據衛生署公告 allopurinol 藥物之仿單標準化內容,針對腎功能不全病人應依其肌胺酸酐清除率 (creatinine clearance) 調整劑量 (如表四)。再次提醒醫療人員,在處方使用 allopurinol 前,應仔細評估其適應症及注意病人之肝、腎功能情形,適時調整劑量並定期監測相關檢驗數值。

 

表四 腎功能不全病人使用 Allopurinol 之建議劑量

肌胺酸酐清除率 (Creatinine clearance) mL/min

劑量

10至20

每日200毫克

3至10

每日不超過100毫克

<3

100毫克超過24小時間隔,可能是必須的

 

有些腎功能不全的病人,可能需要甚至更低的劑量,或是更長的劑量間隔時間。某些情況下,300毫克每週兩次或更少,可能就足夠。

此外,雖然不符藥害救濟要件之案件比例逐漸降低,但於彙總案例資料與審議結果時發現,有31例 (21.4%) 個案之病歷描述並不完整,無過去病史或痛風之症狀紀錄、甚者完全無相關記載或診斷,逕行處方 allopurinol 使用;亦有案例因醫師或病人皆未注意用藥過敏史而再度用藥,或已有紅疹發生,卻未立即停藥,以致發生嚴重過敏反應而未獲救濟。故提醒處方時應於病歷中詳實記載個案過去病史、過敏史、主訴、目前所使用藥物、臨床檢驗數值、病理學檢查紀錄等,並於就診時告知可能的不良反應以及後續之處理原則,不單祇維護病人之用藥安全,亦保障自身權益。

事前防範勝於事後救濟、正確處方與用藥風險利益概念、注意特殊族群之劑量調整以及可能的藥物交互作用 (如:利尿劑、ampicillin、ACEI 等),有助於預防並降低不良反應發生之機率5,6。同時應提醒病人服用藥品後如出現類似感冒症狀時,如:喉嚨痛、發燒、眼睛紅腫等,應留意是否為不良反應 (SJS) 之初兆,如進而出現皮疹或黏膜潰瘍時應先停藥並就醫,及早停藥通常可減緩不良反應的嚴重程度。應隨時注意衛生署針對藥品安全性公告以及仿單修改內容,掌握藥品安全之最新資訊。此外,藉由科學預測方法,如:藥物基因等預防藥害發生,亦可能為日後發展的目標。

伍、展望

藥物之研發本以治療疾病為目的,療效風險利益管理 (benefit-risk management) 目前已由概念進入實際運作層面,處方者、藥物廠商、使用藥物者以及政府管理單位都有責任共同參與,以提升藥品使用之安全性。臨床上應用 allopurinol 的治療不少,如何減少嚴重不良反應發生所帶來的傷害與權衡用藥得失,儼然成為重要的課題。藉由本文,期以剖析實際的藥害個案及審議結果,提醒醫療從業人員應注意的事項,同時醫病之間若能建立良好溝通管道並善盡告知權利之義務、責任,則可避免許多藥害案件之發生。如在完整的藥物安全監視管理下,仍有藥害發生時,經由藥害救濟管道可提供一般民眾在正當使用合法藥物之保障、並及時給予救濟。

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Clinical Use Pattern of Allopurinol from Drug Hazard Relief Application Cases in Taiwan

Lan-Hui Chih, Angela On, Hsiu-Chiung Yen
Taiwan Drug Relief Foundation

Abstract

High prevalence of gout and hyperuricemia is the currently common problem seen in the primary care in Taiwan. Some researchers believe that hyperureicemia is a risk factor for cardiovascular disease and may be associated with other metabolic disorders, such as diabetes mellitus, serum lipid abnormalities, etc. Treatment for asyptomatic hyperuricemia and chronic gout must depend on pathogenesis and stage of the disease. In the past decades, allopurinol has become the number one medication attributed to the Drug Relief Payment for severe adverse drug reactions (ADRs) in Taiwan. In this article, we analyzed and reported the serious cases of allopuinol Hazard Relief Application in order to understand the prescription patterns and ADRs of allopurinol use in Taiwan, thus to avoid further preventable miseries.