摘要

史帝芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome) 及毒性表皮溶解症 (Toxic Epidermal Necrolysis) 雖罕見，但會對生命造成嚴重的威脅，醫療人員實不容忽視。本案例為一外院轉入之病患，其有 sulfonamides 過敏之歷史。時因泌尿道感染而至A院就診，當時曾與醫師提及其過敏歷史但醫師未注意又讓病患服用兩種 sulfonamides，造成病患再次發生嚴重藥物不良反應。目前除藥物與 HLA types 之相關性陸續被研究發表與建議作基因篩檢 (如使用 carbamazepine 的病患可以做 HLA-B*1502 基因篩檢) 外，仍有其他藥物無法明確在給藥前篩檢，故在給予病患使用時避免病患再次發生更嚴重的 Adverse drug reactions (ADR) 是醫療人員可努力的方向。

關鍵字： Adverse drug reactions (ADR)、sulfonamides、Toxic Epidermal Necrolysis、Stevens-Johnson Syndrome、HLA-B*1502

壹、案例介紹

本案例為一因懷疑中風之病患，自A院轉入本院時即發現有皮膚發紅及多處皮膚損傷且益發嚴重。會診皮膚科懷疑為 Toxic Epidermal Necrolysis 後即請家屬攜帶其近日用藥來院，據其描述病患因泌尿道感染而至A院就診，且病患曾與該院醫師提及其 sulfonamides 過敏導致住院之病史 (兩次皆為診所就診導致過敏至A院診察，且兩次A院醫師皆告知病患其為 sulfonamides 過敏)；當天領藥返家後，隔日因手臂麻木及乏力而至A院急診，當時即有皮膚發紅之情形。入本院後藥師評估當時A院開立藥物為：sulfametoxazole+trimethoprim (Baktar)、sulfacarbamide+henazopyridine (spasmo-Euvernil)、pipethanate ethobromide (Petho)、flurbiprofen (Lefenine)，只服用一次；因病患曾有兩次 sulfonamides 過敏，此次又服用兩種 sulfonamides，本院醫師合理懷疑為 sulfonamides 導致之 Toxic Epidermal Necrolysis。病患後續轉入燒燙傷病房給予更完善的照護。但已因再次發生之 ADR 而蒙受更嚴重的身心靈的傷害與花費更多的金錢與健保資源。由此案例可得知一個重要的訊息：再次使用曾經導致 SJS 之藥物可能會導致更嚴重的 TEN。

貳、 藥物不良反應 (Adverse Drug Reactions)

世界衛生組織 (The world health organization；WHO) 定義藥物不良反應 (Adverse Drug Reactions；簡稱 ADR) 為藥物在正常劑量下，藥品使用於預防性給藥、診斷、疾病治療、或改變生理功能時所產生的一種不舒服、有害性或未預期的反應¹。ADR 區分成可預期 (predictable；typeA) 及不可預期的 (unpredictable；type B)。可預期的 ADR 通常與劑量及其藥理作用有關，例如：毒性、副作用、藥物交互作用；不可預期的 ADR 則通常與劑量或其藥理作用無關，例如：特異體質 (idiosyncratic) 反應及過敏 (allergic) 反應。藥物過敏反應 (drug allergy) 又稱藥物免疫反應 (immunologic drug reactions)，依 Coombs and Gell 可分為四種形式；type I：IgE-mediated hypersensitivity，type II：Cytotoxic hypersensitivity，type III：Immune complex deposition，type IV：T-cell-mediated hypersensitivity (如表一所示)^2-5。

 

表一 Coombs and Gell Immunologic reactions 免疫反應分類^2-5

Type	Description	Mechanism	Clinical features
I Immediate reaction (≤1 hour)	IgE-mediated, immediate-type hypersensitivity (IgE 媒介型過敏)	Antigen exposure causes IgE-mediated activation of mast cells and basophils, with release of vasoactive substances such as histamine, prostaglandins, and leukotrienes.	Anaphylaxis, Angioedema, Bronchospasm, Urticaria (hives)
II	Antibody-dependent cytotoxicity (抗體引起之細胞毒殺型過敏)	An antigen or hapten that is intimately associated with a cell binds to antibody, leading to cell or tissue injury	Hemolytic, anemia, Thrombocytopenia, Neutropenia
III	Immune complex disease (免疫複合體媒介型過敏)	Damage is caused by formation of antigen-antibody complexes in vessels or tissue.	Serum sickness
IV	Cell-mediated or delayed hypersensitivity (細胞媒介型過敏)	Antigen exposure activates T cells, which then mediate tissue injury. Different subtypes can be differentiated (ie, Types IVa-IVd)	Contact dermatitis, some morbilliform reactions, severe exfoliative dermatoses (eg, SJS/TEN), DRESS, interstitial nephritis, drug-induced hepatitis

 

參、 毒性表皮溶解症
(Toxic Epidermal Necrolysis)

皮膚不良反應大部份屬 type B 類 (過敏性)，且是藥物不良反應中最常見的，但大部份為輕度不良反應。而史帝芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome) 以及毒性表皮溶解症 (Toxic Epidermal Necrolysis) 雖然罕見，但會對生命造成威脅。

一、定義

一般表皮脫落壞死小於10 % 體表面積 (Body surface area；BSA) 為Stevens-Johnson Syndrome，而影響面積大於30% BSA 則為毒性表皮溶解症^{1, 6}。

二、發生率

毒性表皮溶解症發生率很低，平均約每年每百萬人約2個案例¹，死亡率約30~50%^1,6。而依據臺灣藥害救濟給付案之藥物不良反應統計自1999年至2010年底為止的案件 (635件) 中，皮膚及皮下組織疾患居首，佔422件 (66%)。而其中史帝芬強森症候群 (290件) 以及毒性表皮溶解症 (87件) 共佔了89.3%⁷。

三、臨床表徵

徵狀通常發生在接觸藥物4~28天內⁶，平均兩星期；而再次接觸到同樣的藥品通常在48小時內就會再次發生，且可能會愈發嚴重。臨床特徵為廣泛的黏膜與表皮侵犯，通常由紅斑進展至水疱的產生，進一步至表皮壞死脫落。發病前期通常先會有發燒、咳嗽及不舒服的感覺。

四、引起原因

藥物是造成 SJS 及 TEN 的主因，常見於抗癲癇藥物 (antiepileptics)、抗生素類磺胺藥 (sulfonamide antibiotics)、青黴素類 (penicillins)、allopurinol 及非固醇類抗發炎藥 (NSAIDs) oxicam類；另外疫苗接種、systemic diseases、化學藥品的接觸、中草藥及食物較少引起 SJS 和 TEN ^1,6。

研究顯示，臺灣及新加坡最常引發 SJS 及 TEN 的藥物是 allopurinol；而從文獻中可發現約85%的病患是不適當使用 allopurinol，如無症狀的高尿酸血症之治療⁶。

而台灣藥害救濟給付案件中，自1999年至2010年底為止，這十一年來申請藥害救濟的藥物之前六名依序為 allopurinol (90件)、carbamazepine (81件)、phenytoin (77件)、isoniazide (40件)、pyrazinamide (39件)、rifampicin (35件)⁷。

五、危險因子

HIV 患者、接受放射線治療或狼瘡及皰疹者，是常見之危險族群。最近研究顯示，SJS 及 TEN 好發的季節為春天，作者曾討論季節變化是否跟某些藥物在某些季節較容易被醫師開方之緣故⁶。

六、基因角色

目前 The human leukocyte antigen HLA-B*1502 allele 已證實與 SJS 及 TEN 的發生有高度相關^8,9；此外，HLA-B*1502 較高比率發生在10–15%的南亞洲族群，包含南中國、泰國、馬來西亞、印度尼西亞、菲律賓及臺灣。日本及韓國約小於1%，歐洲人種 (高加索人) 更低 (約 0-0.1%)。亞洲 SJS/TEN 的發生率亦較高加索人高 (在泰國與臺灣約17-25：10.000 v.s. 高加索人種1-6：10.000)。而高加索人較常發生 allopurinol 導致之 SJS 及 TEN，則與 HLA-B*5801 有關連性⁶。

七、病理機轉

目前造成 TEN 之完整機轉尚未明朗化，一般認為是多方同時進行的 (如圖一)^1,3,4,10。在細胞凋亡 (apoptosis) 中，第一個常被討論的為細胞毒性T細胞 (cytotoxic T Cell)，其功能為消滅受感染的細胞，就像一個「殺手」或細胞毒素，可對產生特殊抗原反應的目標細胞進行消滅。當細胞毒性T細胞被刺激活化 (遇到癌細胞或感染) 時，可辨識出 target cell 並釋放 perforin (穿孔素) 與 granzyme B (顆粒酵素B) 兩種蛋白質；perforin 會將細胞膜鑿出通道，而 granzyme B 則經此通道進入細胞內激活 caspase 系統，破壞細胞核導致細胞凋亡。第二個細胞凋亡的機轉為人類角質細胞表現因子 Fas 與 FasL 交互作用，引發 apoptosis之 理論¹；此外，周邊血液單核細胞 (peripheral blood mononuclear cell, PBMC)，經藥物刺激後被活化，使細胞表面出現 FasL，而與 kernatinocyte 上之 Fas receptor 結合並引起細胞 apoptosis。第四個 SJS/TEN 相關因子為 Granulysin，它是一個細胞溶解蛋白 (cytolytic protein)，由活化的細胞毒性T淋巴細胞 (cytotoxic T lymphocytes) 與自然殺手細胞 (natural kill cell) 所分泌，可殺死外來的微生物與腫瘤細胞，且在 SJS/TEN 病患之水泡液與細胞中可發現大量的 Granulysin 存在^{1, 11, 12}。

 

圖一 目前初步病理機轉¹⁰

 

八、檢驗與評估項目

目前除了組織病理學分析可供診斷外，尚無專一性 SJS/TEN 之檢驗項目。通常 TEN 患者有血液學檢驗值異常情形，如 anemia 及 lymphopenia。而約1/3的病患有 Neutropenia 且伴隨較差的預後。TEN 患者約一半有輕微 serum aminotransferase levels 上升情形 (約為正常值之2~3倍)。目前可評估 TEN 死亡率的方式為法國學者發表之 SCORTEN，依七個因子：年齡、是否有惡性腫瘤、影響之體表面積、心跳、BUN、serum glucose 以及 serum bicarbonate 等各項危險因子來評估，符合一個危險因子為一分，總分大於等於5分以上之 TEN 病患之死亡率約90% (如表二) ^1,6,13。

 

表二 SCORTEN –評估 TEN 死亡率^1,6,13

SCORTEN risk factors
Age	＞40 years
Presence of malignancy % total body surface area of detached epidermis	＞10%
Heart rate	＞120 beats/min
Blood urea nitrogen level (BUN)	＞28 mg/dL (>10 mmol/L)
Serum glucose	＞252 mg/dL (>14 mmol/L)
Serum bicarbonate	＜20 mEq/L
SCORTEN	Mortality rate %
0~1 2 3 4 ≥5	3.2 12.1 35.3 58.3 90.0

註 符合一個危險因子得一分，得五分以上預估死亡率達90% 以上。

 

九、治療方針與藥物簡介

目前治療方針大致為：早期確診儘快停止懷疑藥物，建議進住燒燙傷病房並給予支持療法，而藥物如 corticosteroids、intravenous immunoglobulin (IVIG) 與 immunosuppression (如：cyclosporin) 則因其使用合適性與劑量尚有爭議，目前居輔佐的角色。而血漿置換術 (plasmapheresis) 被認為可移除毒素，但研究資料亦有限，皆需更多研究評估^6.11。

肆、討論

避免嚴重藥物不良反應的發生，一直是學者在努力研究的目標。醫師應熟知藥物產生不良反應的可能性以及發生率，以在開方時能適當的提醒病患。此外，carbamazepine 被研究證明和 HLA-B*1502 有相當大的關係，且漢民族 SJS/TEN 的盛行率 (8例/million/年) 明顯高於高加索人 (2~3例/million/年)，carbamazepine 是亞洲人中最常引起的 SJS/TEN 的藥物¹⁴。2010年六月起除使用 carbamazepine 的病患可做 HLA-B*1502 基因篩檢協助病患把關外，另有 FDA 進行分析 phenytoin 與 HLA-B*1502 之關連性，因此 FDA 亦建議若病患 HLA-B*1502 基因篩檢為 postive，應考慮避免使用 phenytoin。常發生 SJS/TEN 的藥物還有 allopurionl、oxicam 類之 NSAID 及帶有 arylamine group 的 antimicrobial sulfonamides，給予病患使用時值得多加注意；此外，已發生 SJS/TEN 之病患若再次接觸相同的藥物可能會引發更嚴重的藥物不良反應¹⁵，故避免再次不良反應發生，更是我們該做到的。

在此依醫師端、藥師端、資訊端及病患端方面，整理出加強與改善的方向：(1) 宣導醫師看診時落實瞭解病患的過敏史並確實執行藥物不良反應註記，包含發生藥物不良反應之藥物、不良反應症狀之敘述並應以學名建檔以免造成混淆。(2) 鼓勵通報藥物不良反應。(3) 本案例醫師是否因不夠熟悉 (或未注意) 藥物成份或分類，而再次處方同類藥物無法得知，但有些過敏反應是與藥物結構有相關。例：與 penicillin 過敏相關之結構為 β-lactam ring 及 R group side chains；而 sulfonamides 藥物之過敏相關結構為 arylamine group，且磺胺類抗生素才具有此結構，它類磺胺藥並無此結構，故不會有交叉過敏反應。(4) 可加強醫療人員再教育並鼓勵多參與研討會及學會。(5) 在全院例行性 ADR 晨會中提出陳述並作全院宣導以資警惕。(6) 與院內資訊配合建造更便利之資訊化醫令系統，並建置藥品完善之 ATC code (Anatomical Therapeutic Chemical code) 及好發嚴重 ADR 之藥物，當醫師開方時，常發生藥物不良反應之類別藥物能適時警示，提醒醫師注意。(7) 將病患藥物不良反應史同步寫入健保IC卡，以避免不同醫療院所醫師因未知而再次處方相同或同類的藥物。(8) 病患之藥物不良反應註記能同步顯示在與病患相關的醫療系統，如門診系統、住院系統及相關之醫療記錄單，如給藥記錄單、處方簽、藥袋上，當醫療人員使用系統或護士給予藥物及藥師調劑或核對處方時，能及時獲得相關藥物不良反應資訊，以做到把關的角色。(9) 對於曾遭逢藥物不良反應之患者給予過敏藥物記錄卡，並衛教病患隨身攜帶，以提醒日後之開方醫師。(10) 提醒嚴重藥物不良反應病患注意不可再次接觸相同藥物，且病患之一等親家屬也應避免接觸相同種類之藥物。

伍、結論

為防範於未然，確保病患用藥安全是醫療人員的共同責任。希望此冰山之一角，能喚起各醫療人員對藥物不良反應能多一分謹慎，並希冀經科學的日新月異，除在預防 ADR 上有更大的進展外，杜絕再次接觸同類藥品而引發再度不良反應的發生，是我們的責任。

參考資料：

1. Koh MJ, Tay YK: An update on Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. Curr Opin Pediatr. 2009 Aug; 21(4): 505-10.

2. Riedl MA, Casillas AM :Adverse drug reactions: types and treatment options. Am Fam Physician. 2003 Nov 1; 68(9): 1781-90.

3. Kanji S, Chant C: Allergic and hypersensitivity reactions in the intensive care unit. Crit Care Med. 2010 Jun; 38(6 Suppl): S162-8.

4. Khan DA, Solensky R: Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: S126-37.

5. Pichler WJ, Adkinson NF, Feldweg AM: Drug allergy: Classification and clinical features.Uptodate.

6. Knowles S, Shear NH: Clinical risk management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum. Dermatol Ther. 2009 Sep-Oct; 22(5): 441-51.

7. 財團法人藥害救濟基金會年度統計資料

8. Huang LY, Liao WC, Chiou CC,et al: Fatal toxic epidermal necrolysis induced by carbamazepine treatment in a patient who previously had carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome. J Formos Med Assoc. 2007 Dec; 106(12): 1032-7.

9. Hung SI, Chung WH, Jee SH,et al: Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics. 2006 Apr; 16(4): 297-306.

10. Nickoloff BJ: Saving the skin from drug-induced detachment. Nat Med. 2008 Dec; 14(12): 1311-3.

11. Pereira FA, Mudgil AV, Rosmarin DM: Toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol. 2007 Feb; 56(2): 181-200.

12. Chung WH, Hung SI, Yang JY,et al: Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med. 2008 Dec; 14(12): 1343-50. Epub 2008 Nov 23.

13. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M,et al. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000 Aug;115(2): 149-53.

14. Chung WH, Hung SI, Hong HS,et al: Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004 Apr 1; 428(6982): 486.

15. Hung SI, Chung WH, Jee SH,et al: Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics. 2006 Apr; 16(4): 297-306.