摘要

77歲男性病人過去病史為氣喘、高血壓、胃潰瘍和顱內出血；此次因全身強直性陣攣型癲癎發作入院。入院時檢測出血中 theophylline 濃度高達39.4 μg/mL。到院後給予 diazepam 後仍出現癲癎情形，因此給予抗癲癎藥物 phenytoin 控制癲癎。此案例疑似為 theophylline 中毒引起全身強直性陣攣型癲癎。藉由本案例搜尋相關文獻，來探討 theophylline 引起癲癎之機轉及中毒之處理原則。

關鍵字： theophylline 中毒、癲癎

壹、前言

癲癎發作的病因很多可能與腦部感染、腦瘤、腦中風等有關；癲癎被視為是一種神經學急症，必須立即作出適當之處置；患者因癲癎重積狀態，需進行氣管內插管的比率也相當高。關於 theophylline 引起的癲癎主要發生的族群為三歲以下之幼兒，但仍有發生於成人之案例¹。由文獻搜尋可觀察到，當 theophylline 血中濃度小於20μg/mL 時所產生的癲癎通常是短暫的無需治療，且較常發生於曾患有神經疾患或老年人；但若 theophylline 血中濃度超過35 μg/mL 時則易產生全身性強直性癲癎。大多數 theophylline 引起的癲癎皆發生於多次投藥之後，較少因單次投予而產生急性中毒。對於此種可能造成生命威脅的藥物中毒，目前預防方式是以監測 theophylline 血中濃度來預防。Theophylline 引起的癲癎有時無法以 diazepam 有效的控制，本文將回顧文獻，探討 theophylline 引起癲癎發作時，應選用何種抗癲癎藥物及探討其引發癲癎之機轉。

貳、案例報告

一位77歲男士過去病史為：高血壓、氣喘、胃潰瘍、於1996年時因左腦被殼出血 (putaminal hemorrhage) 曾接受過腦部手術；此次因癲癎發作意識混亂被送入急診。由家屬告知此患者於家中已發生兩次全身強直性陣攣型癲癎 (generalized tonic clonic seizure; GTCS)，每次持續約二到三分鐘。到院後給予 diazepam，但仍無法有效控制癲癎發作情形，因此改由 phenytoin 治療。因病人持續呈現無意識狀態，故給予緊急氣管內插管，並安排腦部電腦斷層掃描，檢驗結果並無發現腦部出血情形；因無法排除是否有中樞神經系統感染等問題，因此先給予抗生素 ceftriaxone 2 g q12h，並安排脊椎穿刺檢查，診斷是否為中樞神經系統感染。檢視病人長期用藥，發現病人過去因氣喘長期服用 theophylline，於急診測得 theophylline 血中濃度高達39.4μg/mL，已超過參考範圍 (15-20 μg/mL)，因此懷疑可能是 theophylline 血中濃度過高引起的癲癎。

於住院過程中，起初因無法排除是否為中樞神經系統感染引發癲癎，因此於9/26給予 ceftriaxone 2 g q12h。而癲癎方面經 phenytoin 治療後，癲癎情形已有效控制；因懷疑為 theophylline 濃度過高所造成癲癎，故入院後即停止使用 theophylline，於9/27再次追踪 theophylline 血中濃度已由39.4下降至15.2 μg/mL (表一)；此時病人已無癲癎發作情形，因此於9/30將 phenytoin IV 改為口服治療 (表二)。至10/1脊椎穿刺檢查報告證實此病人無中樞神經系統感染等問題 (表三)，因此可排除為中樞神經感染，所以後續的治療主要以肺炎為主，故將抗生素改為ceftazidime 1 g q8h治療；病人因入院時曾有發燒情形，所以也安排 H1N1 快篩和聚合酵素鏈鎖反應 (PCR) 的檢查，檢查報告皆呈現陰性反應，因此可排除為 H1N1 感染。另外，因病人於門診長期服用 diltiazem 控制血壓，及 dihydroergotoxine 改善腦循環藥物，故住院期間仍持續使用。

因本案例已排除中樞神經感染及腦中風等引起癲癎的危險因子，由此高度懷疑病人的癲癎發作與 theophylline 有關。

 

表一 生化檢驗值

日期 生化檢驗值	9/26	9/27	9/28	9/29	9/30	10/1
WBC 3.4-9.2 10^3/uL	14	11.4		7.2		8.6
Platelet 150-400 10^3/uL	303
Hb g/dL	14.9	13.7
CRP mg/L	5.6
Theophylline level μg/dL	39.4	15.2
BUN 6-22 mg/dL		8
SCr 0.6-1.3 mg/dL		1

 

表二 病人住院期間用藥如下

	9/26	9/27	9/28	9/29	9/30	10/1	10/2	10/3
Acetylcysteine 200 mg/pk 1pk qid	v	v	v	v	v	v	v	v
Metoclopramide 10 mg 1 Amp q8h IV	v	v	v	v
Bisacodyl 5 mg 2# Hs	v	v	v	v	v	v	v	v
Ceftriaxone 2 g q12h	v	v	v	v	v	v
Phenytoin 100 mg 1 Amp q8h IV	v	v	v	v
Phenytoin 250 mg/Cap 3# Hs					v	v	v	v
Diltiazem 30 mg/Tab 1# bid	v	v	v	v	v
Dihydroergotoxine 1.5 mg/Tab 1# bid	v	v	v	v	v	v	v	v
Amiodarone 200 mg/Tab 1# bid						v	v	v
Mosapride 5 mg/Tab 1# tid					v	v	v	v
Ceftazidime 1 g 1Vial q8h IV							v	v

 

表三 腦脊髓液檢查報告

檢體	檢驗項目	結果值	參考值
98. 9/26 腦脊髓液	AC Sugar Total protein VDRL Neisseria meningitidis Gram stain	122 mg/dL 201.1 mg/dL NonvReactive Negative Not found	40-70 15-45 Negative
98. 9/26 腦脊髓液	Cryptococcus (隱球菌) Ag	Negative	Negative
98. 9/26 腦脊髓液	Aerobic culture	No grouth
98. 9/26 腦脊髓液	TB-PCR	Negative	Negative
98. 9/26 腦脊髓液	HSV-PVR	Not detected	Not detected

 

參、討論

此病人由腦部斷層掃描證實無出血，且由腦脊髓液的培養結果也證實無感染，因此排除中樞神經系統性感染。因此進一步推測導致癲癎的原因可能是 theophylline 濃度過高所引起。Theophylline 引起癲癎的案例報告不論是小孩和成人皆曾被報導過¹。雖然其它 theophylline 的劑型也曾被報導過引起癲癎，但大多數被被導的案例為靜脈輸注 theophylline。研究發現 theophylline 引起的癲癎大多為多次投藥之後；目前防止theophylline 中毒情形的預防方法，以監測血中濃度為最有效之方法。

如何根據 theophylline 血中濃度來調整藥物劑量呢？血中濃度若介於10-14.9 μg/mL 時，症狀穩定，藥物仍具有耐受性，可適時的監測血中濃度；若症狀無法控制，建議加入其它藥物合併治療。若血中濃度介於15-19.9 μg/mL 時，基於安全考量，建議減低劑量約10%。若血中濃度介於20-24.9 μg/mL 時，即使無副作用發生，仍建議減低劑量25%，並於三天後監測血中濃度並適時的調整劑量。若血中濃度介於25-30 μg/mL 時，即使無不良反應發生，建議先停藥一次，下次給藥時應減低劑量25%，於三天後監測血中濃度並適時的調整劑量，合併有 theophylline 濃度過高引起的不良反應發生時，應給予症狀治療。若血中濃度大於30 μg/mL 時，此時被視為中毒情形，應先停藥；若臨床上仍必需使用，建議應減低50%之劑量，於三天後監測血中濃度並適時的調整劑量²。

使用 theophylline 時臨床上應特別注意，若年紀 (小於一歲或大於六十歲者)、心衰竭、發燒 (持續24小時發燒超過39℃)、肝功能損害、甲狀腺機能低下、肺水腫、敗血症、休克、或戒菸者，上述皆較易導致 theophylline 清除率降低；另外，在疾病方面若患有消化性潰瘍、心律不整 (不包含心跳過慢之心律不整)，或癲癎發作者，服用 theophylline 易造成症狀惡化，臨床使用應特別小心²。

檢視此病人，此病人長時間合併使用 theophylline 和 diltiazem，此二藥物併用為二級藥物交互作用，因 diltiazem 會抑制 theophylline 之代謝，若同時併用易造成 theophylline 血中濃度增加。此病人年紀為七十七歲，已大於六十歲，過去也曾動過腦部手術，於此次入院時也發燒至38.6℃，眾多原因皆會造成此病人 theophylline 的清除率降低。

回顧 theophylline 引起癲癎的相關文獻，於兒童族群已有大量文獻報導，相對於成人相關文獻則較少。對於誘發 theophylline 引起癲癎的原因，推測可能與肝臟疾病、充血性心衰竭、和藥物血中濃度大於35 μg/mL 有關。已有文獻報導若將 theophylline 血中濃度控制小於20 μg/mL，即使病人本身有神經學方面的疾病或為年紀較大之族群，通常發生癲癎時較為短暫，並不需要抗癲癎藥物的治療，也不易有併發症的產生¹。

Theophylline 引起的癲癎若反覆出現時，適時的使用抗癲癎藥物 phenytoin、diazepam 和 Phenobarbital 是必要的²。Phenobarbital 的治療濃度為20 mg/Kg；若癲癎仍無法有效控制，為避免腦部的損傷可加上 pentobarbital 或 thiopental。目前對於 theophylline 引起癲癎主要的治療方法仍無一致性的答案。學者 Gaudreault 和 Guay⁴推薦第一線治療為使用5-20 mg diazepam；若無法有效控制可再靜脈給予 phenobarbital 15 mg/Kg；若癲癎情形仍超過20分，可靜脈給予 thiopental 3-5 mg/kg，接著持續給予2-4 mg/kg/h。Osawa⁵ 等學者認為可重覆給予 diazepam 至0.5v1.0 mg/kg，若仍無法有效控制癲癎情形，建議給予 thiamylal 3v5 mg/kg。Yajima⁶ 等學者推薦使用 thiopental。許多文獻建議使用 diazepam 或 barbiturates 做為治療 theophylline 引起癲癎的首選用藥，雖然目前無一致性的答案，但學者認為若給予抗癲癎藥物後仍無法有效控制，一定要即早更換治療藥物以防止神經學上的二次傷害¹。

Theophylline 引起癲癎之機轉可能與下列幾個因素相關：(1) Theophylline 可降低癲癎之閾值。(2) Theophylline 競爭抑制腺甘酸 (adenosione) 與受體結合；腺甘酸的A1受體，可抑制具有刺激性的胺基酸釋出，因而可抑制癲癎發作⁷。(3) Theophylline 會抑制腺甘酸A2受體，因而導致腺甘酸A2受體，無法在腦部缺氧時增加腦血流量來產生神經保護之功能⁸。(4) Theophylline 會抑制活化態的5'-核苷酸酵素 (5'-nucleotidase) 和降低內生性腺甘酸之製造。而使 adenosine 抗癲癎之作用下降。(5) Theophylline 可抑制 pyridoxal-kinase 並降低 pyridoxine phosphate，而使 GABA 的量下降因而降低癲癎之閾值。(6) Theophylline 可增加腦部 cyclic GMP，而增加癲癎發作的機率。(7) Theophylline 可直接抑制 GABA receptor 來誘發癲癎⁹。

肆、結論

Theophylline 為一治療濃度狹窄之藥物，若長期服用應定期監測體內血中濃度。若患者有高燒不退等情形易造成清除率降低，建議應追蹤血中濃度，並適時的調整劑量，以防止血中濃度過高的情形發生。Theophylline 引起的癲癎被視為是一種神經學急症，必須立即作出適當之處置；因 theophylline 具有抗 benzodiazepines 的特性，因此有時無法以靜脈給予 diazepam 控制癲癎¹。多數文獻建議當 diazepam 無效時，給予 barbiturates，以避免腦部的傷害。本案例之病人經停藥後，雖無法以 diazepam 立即控制癲癎發作，但經使用 phenytoin 後即可有效控制，故無使用 barbiturates。

參考資料：

1. H.Yoshikawa: Firstvline therapy for theophyllinevassociated seizures. Acta Neurol Scand 2007; 115: 57-61.

2. MICROMEDEX® Healthcare Series 2009.

3. Hendeles L, Jenkins J, & Temple R, et al: Revised FDA labeling guideline for theophylline oral dosage forms. Pharmacotherapy 1995;15:409-427.

4. Gaudreault P, Guay J: Theophylline poisoning: pharmacological considerations and clinical management. Med Toxicol 1986;1:169-91.

5. Osawa M, Imai K, Fujimaki K, et al: Theophylline related seizures. J Jpn Soc Dev Pharmacol Ther 1989;11:7-10.

6. Yajima A, Fukasawa N, Ono Y, et al: Clinical features of thiopental sodium. Jpn J Ped Allerg Clin Immunol 1996;10:S426.

7. Young DD, Dragunow M: Status epilepticus may be caused by loss of adenosine anticonvulsant mechanisms. Neuroscience 1994;58:245-6.

8. Puiroud S, Pinard E, Seylaz J: Dynamic cerebral and systemic circulatory effects of adenosine, theophylline and dypridamole. Brain Res 1998;453:287-98.

9. Sugimoto T, Sugimoto M, Uchida I, et al: Inhibitory effect of theophylline on recombinant GABAA receptor. Neuroreport 2001;12:489-93.