摘要

Digoxin 為強心配糖體 (cardiac glycoside)，其治療劑量區間 (therapeutic window) 狹窄，而且在治療劑量區間內也未必不會有毒性，必須由臨床表現來判斷。Digoxin 中毒的治療大多是依據臨床的嚴重程度。本文藉一案例討論如何診斷為 digoxin 中毒及診斷後的治療，以提供醫療人員作為參考。

關鍵字： 毛地黃、digoxin

壹、前言

Digoxin 為強心配糖體 (cardiac glycoside)，透過可逆性抑制Na⁺-K⁺-ATPase來增加心肌的收縮力量，臨床上用來治療鬱血性心衰竭 (congestive heart failure，CHF) 及心房性心律不整¹。Digoxin 的治療劑量區間 (therapeutic window) 狹窄0.9-2.2ng/mL，而且在治療劑量區間時，未必就不會有毒性，因此臨床上除了密切監測血中濃度外仍必須由臨床表現來判斷。有些因子會促進毒性的發展，包括：患者相關的因子 (如：老年人、腎衰竭、甲狀腺功能低下等合併疾病)、藥物交互作用，電解質異常 (如：低血鉀、高血鈣等) ²。Digoxin 中毒的治療大多是依據臨床的嚴重程度³。本案例討論一位長期服用 digoxin 的病人，出現意識混亂被送入急診，如何被診斷為 digoxin 中毒及診斷後的治療。

貳、案例報告

個案是一位84歲男性病人，身高167公分，體重63.2公斤，有中風臥床、肝硬化、鬱血性心衰竭等病史，無藥物過敏史，於5月18日因呼吸急促、意識混亂被送入急診，於急診先給予緊急插管，並因為注意到患者有嚴重心跳徐緩 (bradycardia) 及心律不整的症狀，而給予暫時的心臟節律器，隨即轉入加護病房做進一步的治療。

詳閱病人入院前之門診用藥紀錄 (表一)，患者兩年前即開始服用 digoxin 及 aldactone，加上此次的檢驗數值及藥物血中濃度監測 K 6.3 mEq/L、Na 95 mEq /L、BUN 25.9 mg/dL、Cr 0.9 mg/dL、T4 8.11 μg/dL、TSH 1.9459 μ IU/mL、digoxin 2.67 ng/mL (表二)，醫師評估心跳徐緩是因為 digoxin 中毒及高血鉀症引起，故於當日立即停用 digoxin，立即用 lidocaine (2% 5cc) 控制心律不整，並給予 polystyrene sulfonat (9% 5 g) 4 pkg tid 及 3% NaCl 來矯正電解質異常。住院期間的用藥紀錄如表三。治療後，個案於5/26心跳徐緩的症狀緩解，5/27心跳速率恢復正常，5/29生命跡象穩定，可拔除插管並於5/30轉出加護病房。

 

表一 住院前長期門診用藥

藥名	使用劑量	使用頻率
Digoxin 0.25 mg	0.5 tab	QD
Aldactone 25 mg	1 tab	BID
Gascon 40 mg	1 tab	TID
Emetrol 10 mg	1 tab	TID
Speedon powder 10 g/pkg	1 pkg	BID

 

表二 檢驗數值

檢驗項目	5/18	5/19	5/20	5/21	5/25
BUN (mg/dL) 9-23	25.9				17.7
Cr (mg/dL) 0.9-1.5	0.9				0.6
Na (meq/L) 135-145	95	107	117	123	128
K (meq/L) 3.5-5.0	6.3	5.8	4.5	4.4	4.8
Digoxin (ng/mL) 0.8-2.0	2.67
T4 (μg/dL) 4.87-11.72	8.11
TSH (μIU/mL) 0.35-4.94	1.9459
Cortisol AM (μg/dL) 4.46-22.69	59.8
Cortisol PM (μg/dL) 1.67-14.10	35.9

 

表三 住院期間用藥紀錄

 

參、討論

Digoxin 治療濃度範圍相當狹窄，即使在接受 digoxin 治療中監測血漿值在正常範圍內，約有5-15%病人仍可能有中毒反應²。使用 digoxin 的病人除了本身心臟功能即有問題，亦可能同時有其他疾病服用利尿劑造成電解質不平衡，所以一般發生的副作用中，最重要的是注意心臟方面的毒性，過量的 digoxin 會引起與其使用適應症相似的心律不整，使得中毒與疾病的變化難以分辨；另外，digoxin 對迷走神經的增強作用，可能阻斷房室傳導，尤其嚴重的 digoxin 中毒造成的血漿鉀離子過高，更加強此一毒性。Digoxin 中毒除了心臟的症狀，非心臟的症狀包括胃腸道、神經性、及血液方面，其臨床表徵整理如下³：(1) 腸胃道方面：厭食症 (anorexia)，噁心，嘔吐，腹瀉。腹瀉會惡化低血鉀而使 digoxin 毒性加重²。(2) 神經方面：疲倦、意識混亂、臉部疼痛、失眠、憂鬱、眩暈、黃視 (所見物體周圍似乎圍繞著黃色光圈，此為本藥出現毒性前的先兆之一，請特別留意)⁴。(3) 心臟方面：心悸、心律不整、暈厥。各類型的的心律不整皆有可能發生，AV nodal block 為最典型，但通常以 bradycardia 及 VPC 為先兆。(4) 血液方面：digoxin 血中濃度高，尤其伴隨低血鉀時，檢查鎂、尿素、肌酸酐值。

本案例被送進急診時，已呈現意識混亂，身體檢查有心跳徐緩及心律不整之現象，加上個案有服用 digoxin 的藥歷，且測出 digoxin 血中濃度2.67 ng/mL (>2.4 ng/mL)，因此疑似此為 digoxin 中毒之案例。

一、 Digoxin 中毒的治療是依據臨床症狀

1.在 digoxin 毒性的第一個徵兆出現時，立即停藥⁵。

2.穩定生命徵象並測定 digoxin 血中濃度，但須一再強調的是血中濃度正常並不表示沒有中毒¹。

3.急性中毒早期，可催吐、洗胃 (若病人情況穩定，但注意此處置易引起副交感神經之刺激，所以如病人已有心房心室傳導阻斷症候時，最好避免使用)⁶。

4.連續心電圖偵測。

5.心律不整之處置 (治療心律不整是中毒急救的成敗因素，嚴重中毒優先考慮解毒劑)⁶：(1) 心跳徐緩 (bradycardia)：(A) Atropine 0.5－1 mg 靜注或經氣管吸入，需要時每三至五分鐘重覆一次⁷。(B) 嚴重 bradycardia：當使用 atropine 無效時，請考慮暫時性的心臟節律器 (temporary transvenous pacing）。(C) 避免用擬交感神經劑 (sympathominetics)，因為會促成心室心律不整²。(2) 心室心律不整 (ventricular dysrhythmia)：(A) Phenytion：開始時 15 mg/kg (不超過 1.0 g) 靜注 (速度小於0.5 mg/kg/min)，然後每隔12小時靜注 2 mg/kg，速度相同。血中濃度應保持 10-20 mg/mL⁶。(B) Lidocaine：開始時1-1.5 mg/kg 靜注，然後每五分鐘為0.5-0.75 mg/kg，直到最大劑量 ≤3mg/kg⁷。(C) Magnesium sulfate：鎂離子2 g 靜注10-20分鐘，然後1-2 g/hour 輸注5小時。維持鉀離子濃度大於4 mEq/liter⁸。(D) 避免用 quinidine 來治療 digoxin 引起的心律不整，因為 quinidine 會增加 digoxin 的血中濃度⁹。(E) 電擊為禁忌：因為會加重致死性心室心律不整的機會²。因此僅作為最後的療法⁸。

6.電解質異常之處置，如低血鉀、高血鉀、低血鎂：(1) 低血鉀且腎功能良好時，可給予鉀鹽，但須避免血中鉀離子濃度快速增加 (因為這會造成完全心阻斷)²。(2) 腎衰竭及心臟傳導嚴重或完全阻斷的患者，不可使用鉀離子 (因為鉀離子將會增加 AV block)3。(3) 高血鉀則用：(A) Kayexalate (陽離子交換樹脂)：1 g 樹脂結合0.5-1 mEq K⁺以交換Na⁺。小心Na⁺過量 (100 mg/1 g Kayexalate) (B) Insulin/glucose：K⁺細胞內重新分布，不會降低身體K⁺總量⁷。5-10 iu regular insulin +50 % glucose 50 mL，然後 D10W 以 50 mL/hr 灌注⁶。小心低血糖及低血鉀。(C) 碳酸氫納 1.0 meq/kg 靜注⁶。(3) 低血鎂會增加毛地黃的毒性；使用鎂製劑可能經由改善低血鎂或促進鈉－鉀 ATPase 之活性而達到治療的效果。(4) EDTA 可與Ca²⁺結合，而使血鈣降低，血鉀提高，以減輕 digoxin 之毒性¹。

7.急性大量 digoxin 中毒的解毒劑 digoxin-specific antibody (毛地黃抗體 Fab fragment)：(1) 為嚴重毛地黃中毒之最佳急救用藥，但是因其價格昂貴，僅作為「急性大量中毒」且合併下列現象：(A) 中毒後產生嚴重而可能致命之毒性症狀，如：心跳停止、心室性心律不整、合併生命徵候不穩定者 (如嚴重低血壓)、或嚴重且使用傳統治療方式反應不佳之低血壓⁶。(B) 中毒後血鉀濃度大於5.5 mmol/l，且對於傳統治療方式無明顯立即反應之高血鉀症⁶。(2) 毛地黃抗體 Fab fragment 為靜脈給藥，作用快，約15-30分鐘內有作用。完全解除中毒症狀所需的時間為4小時¹⁰。在中毒症狀方面，以腸胃道症狀最先消除，然後是心律不整及高血鉀之恢復正常⁶。(3) 毛地黃抗體 Fab fragment 之副作用少，且症狀多不嚴重；包括過敏反應、低血壓、血清病、低血鉀⁶。(4) 有兩種劑型：(A) Digibind (可結合 0.5 mg digoxin/38 mg digoxin specific Fab/vial)：(a) 中毒劑量未知或緊急狀況下：急性中毒建議給 Digibind 10 vial，慢性中毒成人建議給 2-6 vial (兒童1 vial) IV 30 min。而後依臨床反應決定是否繼續治療。(b) 依服用藥量，決定劑量。服用 digoxin 總量 (mg) × 0.8 (0.8為 digoxin 之生體可用率) ÷0.5 mg = 所需 Digibind 瓶數。(c) 慢性中毒時，可依穩定態之血液濃度，決定劑量，Serum digoxin level (ng/mL) × 體重 (Kg) ÷ 100＝所需 Digibind 支數。(B) Digitalis antidote BM (可結合1 mg digoxin/80 mg digoxin specific Fab/vial) 用法同 Digibind，但所需瓶數減半⁶。(5) 在投入毛地黃抗體 Fab fragment 後全部血漿中的 digoxin 濃度就不再有意義，而當要測血漿濃度時，需驗 free (unbound) digoxin 才有意義²。

本案例被送入急診時，因嚴重 bradycardia 及心律不整，直接給予暫時性的心臟節律器維持生命徵象，當診斷是 digoxin 中毒時，立即停用 digoxin，用 lidocaine (2%5 cc) 控制心律不整，並改以 dobutamin 及 dopamine 來控制心臟衰竭 (之後情況穩定及出院後，則用 Isomol 來治療心衰竭)，同時給予 polystyrene sulfonat (9% 5 g) 4 pkg tid 及3% NaCl 來矯正電解質異常，並將 aldactone 改為 furosemide 來矯正高血鉀。

肆、討論

Digoxin 中毒是臨床上常見的藥物中毒，為避免 digoxin 中毒現象發生，對於正在服用 digoxin 的病人，應監測其心跳速率、電解質 (特別是鉀離子)，腎功能和血中藥物濃度 (尤其是懷疑有中毒症狀者)。病人服用 digoxin 之後，若出現厭食、噁心、嘔吐、腹瀉、倦怠、虛弱、視覺模糊等早期毒性症狀時，應儘速回到醫院就診。如此可藉由及早發現，而防止 digoxin 毒性加重，引起嚴重心律不整而死亡。此外必須對病人或其家屬進行用藥教育，確保病人用藥品質與安全，以減少因不當使用 digoxin 所引起的毒性。

參考資料：

1. 陳重助：藥理學袖珍手冊，初版。台北市：合記，民 90：307-14

2. 陳國榮、陳碧華、牛亞蕾等：華盛頓內科學手冊，初版。台北，合記圖書出版社，2001：115-7

3. F.I. Marcus, L.H. Opie, E.H. Sonnenblick: Digitalis and Other Inotropes. In:Lionel H. Opie, M.D., D.Phil. et al: DRUGS for the HEART, 3rd ed. Philadelphia, W.B.Saunders,1991: 138-40.

4. 財團法人彰化基督教醫院藥劑部：安全用藥寶典：避免藥害之用藥須知。二版。台北市：台灣臨床藥學會，民95；304-1。

5. Braunwald E: Heart Failure. In: Kurt J.Isselbacher, Eugene Braunwald, Jean D.Wilson et al:Harrison's Principles of Internal Medicine Companion, 13th ed. New York. McGraw-Hill,1995: 998.

6. 成大藥品諮詢組：毛地黃解毒劑之使用。成大藥誌 民91；12-4：1-2。

7. Paul L. Marino: The ICU Book, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2007:283-86, 620, 630.

8. W. Brian Gibler: Antiarrhythmics. William G. Barsan, Michael S. Jastremski, Scott A. Syverud.,Emergency Drug Therapy 1st ed. Philadelphia, W.B.Saunders,1991:164-9

9. 陳建良：應用治療學手冊，初版。台北市：合記，民 93：16.11-16.12。

10. Louis J.Ling: Antidotes. William G. Barsan, Michael S. Jastremski, Scott A. Syverud.,Emergency Drug Therapy 1st ed. Philadelphia, W.B.Saunders,1991:304-21.