藥學雜誌電子報109期
109
Vol. 27 No. 4
Dec. 31 2011
中華民國一○○年十二月三十一日出版

Capecitabine 於晚期或轉移性胃癌之治療介紹


奇美醫院藥劑部藥師 徐秉裕、陳麗芳

摘要

Capecitabine 經臨床試驗證實,與鉑類藥物合併使用,不僅能降低化療引起的副作用或併發症發生比例且療效等同於傳統輸注型 5-FU 合併鉑類藥物;此外,口服的優勢遠勝於注射針劑,提供了晚期胃癌患者治療新選擇。

關鍵字:capecitabine、gastric cancer、fluorouracil、cisplatin、oxaliplatin

壹、前言

台灣每年有數萬人罹患癌症,可說是國人健康的頭號殺手。其中胃癌僅次於肺癌、肝癌以及結直腸癌,位居第四位1。臺灣為胃癌高罹患率地區之一,國人好發年齡為50至70歲,其中又以男性發生率大於女性。目前對於胃癌的治療仍應以預防勝於治療為目標,在預防方面除了公共衛生和飲食習慣的注重外,特別針對一些高危險族群的篩檢應更普及,才能達到早期發現早期治療1,2

貳、胃癌簡介

一、病因

近年來的研究發現,胃癌應該是由多重致病因子所造成,包括飲食、遺傳、免疫、幽門螺旋桿菌感染和其他不明的原因導致胃癌的產生3。其中飲食的習慣及食物種類與胃癌的發生有相當關係,據統計較常接觸燒烤及鹽漬食物者,胃癌發生率較高。因食物內的硝酸鹽 (nitrates),經腸道細菌還原成亞硝酸鹽 (nitrites),再形成亞硝酸胺 (nitrosamine),經動物實驗證實,亞硝酸胺為致癌物,可引起胃癌3,4

二、分期

胃癌係指胃腺細胞癌、胃平滑肌癌、胃惡性淋巴瘤、胃神經細胞瘤等,其中胃腺細胞癌俗稱胃癌佔90%以上3。依據腫瘤侵犯胃壁的深度、淋巴腺轉移與否、以及是否有遠端轉移,而分為一到四期 (TNM分期系統) 4。第一期胃癌俗稱早期胃癌,癌細胞僅侵犯黏膜層或黏膜下層,其治療以手術切除為主。第四期胃癌代表晚期或有遠處轉移,手術切除已不可能,治療以減輕症狀及延長存活期為目標。胃癌的分期非常重要,可以評估治療方針、手術的可行性及病人的預後。早期胃癌的五年存活率可高達90%以上,而晚期胃癌則不到15% 3,4

三、症狀

胃癌的徵兆與胃潰瘍的症狀類似,難以症狀區分。最常見的臨床症狀是消化不良、上腹漲或上腹疼痛,噁心、嘔吐、胃灼熱感、打嗝,對飲食的嗜好改變,全身倦怠或者是下痢等3,4

四、診斷

胃癌的診斷工具包括:(1) 上消化道鋇劑攝影;(2) 上消化道內視鏡 (胃鏡);(3) 腹部超音波;(4) 腹部電腦斷層掃描等4

五、治療

胃癌的治療方式有三種:外科手術、化學治療與放射治療。基本治療方法是以外科手術為主,將腫瘤及其周圍組織及淋巴腺切除,是達到完全根治之唯一方法3,4。放射治療使用於胃癌術後的輔助性治療、初步治療、和改善性治療等;對於晚期胃癌病人而言,改善性的放射治療,可改善和減輕病人的症狀如骨轉移疼痛等。化學藥物治療常用於輔佐療法 (adjuvant therapy),例如預防癌細胞再發,提高手術後之存活率。但化學治療仍可做為胃癌的主要治療方式,例如已有轉移或無法完全將腫瘤切除的病人,可藉著給予化學治療藥物來延長存活時間。目前抗胃癌的藥物使用大多採用 5-FU 或含 5-FU 之組合,但副作用較大且效果不佳,近幾年新一代化學藥物的問世,如口服化療藥物 capecitabine 的出現,使得胃癌病人有更多的選擇,也改善了生活品質3-5

參、Capecitabine 於胃癌治療

一、機轉

Capecitabine 商品名為 Xeloda 中文名為截瘤達,是口服的氟嘧啶硝酸鹽(fluoropyrimidine carbamate) 先驅藥物,經過連續三次不同酶作用而轉換成有細胞毒性的 5-FU;首先經由肝臟的脫酸酯酶 (carboxylesterase) 代謝成 5'-DFCR,再經過肝臟及腫瘤組織內之胞嘧啶核甘脫醯胺脢 (cytidine deaminase) 作用,轉變成 5'-DFUR,最後再由胸腺核甘磷酸化脢 (thymidine phosphorylase) 作用形成活性的 5-FU 進而影響癌細胞分裂,且癌細胞 RNA 與蛋白質的合成也受到阻礙,造成癌細胞死亡 (圖一) 5,6

 

圖一 Capecitabine 作用機轉

 

二、劑量

Capecitabine 一般建議1250 mg/m2/day,早晚各1次,飯後30分鐘口服,3個禮拜為一療程,服用14天停藥7天5

三、副作用及處理

若使用 capecitabine 後有腹瀉、嘔吐、口腔炎、手足症候群 (手掌或腳掌感到刺痛、麻木感、疼痛、腫脹或發紅)、發燒或傳染病等,需和醫師討論減量或停用。其他副作用還有噁心、食慾減少或沒胃口、腹痛、便秘、脫水、發疹、皮膚乾燥或癢、疲勞、虛弱、眩暈、頭痛,而掉髮則較少發生。Capecitabine 的毒性可症狀治療或劑量修正來控制 (表一),劑量若已經降低,則以後不應再增加5,6

 

表一 Capecitabine 單一治療劑量降低計劃表

毒性

NCIC 級數

當次療程期間

下次療程之劑量調整

(%的起始劑量)

第一級

維持劑量

維持劑量

第二級

第一次出現

第二次出現

第三次出現

第四次出現

中斷治療,直到緩解至0-1級

中斷治療,直到緩解至0-1級

中斷治療,直到緩解至0-1級

永久停用

100%

75%

50%

-

第三級

第一次出現

第二次出現

第三次出現

中斷治療,直到緩解至0-1級

中斷治療,直到緩解至0-1級

永久停用

75%

50%

-

第四級

第一次出現

第二次出現

永久停用或

在醫師認為繼續治療能有利病人的情況下,應中斷治療直至緩解至0-1級後再回復治療

永久停用

停用or 50%

-

 

四、藥物交互作用

2001年 FDA 發佈,服用 capecitabine,若同時併用口服抗凝血劑 (如warfarin) 數日或至數個月,其 PT 和 INR 值會增加,建議醫師對同時服用 capecitabine 及口服抗凝血劑的患者,應定期監測 PT 及 INR 值;capecitabine 仿單註明除了 warfarin 外,其他同屬於 CYP2C9 受質的藥品「認為需謹慎併用」。就如同 capecitabine 併用 phenytoin,會提高 phenytoin 的血中濃度,增加 phenytoin 的毒性5,7

五、 Capecitabine 對於晚期胃癌的治療效果

2008年,新英格蘭醫學雜誌上發表了一篇針對未接受過治療的晚期胃食道癌患者,使用 capecitabine 及 oxaliplatin 分別取代 fluorouracil 靜脈輸注與 cisplatin,評估其存活率上的差異 (REAL2 trial)8。此實驗設計 epirubicin (E) 合併 cisplatin (C)、oxaliplatin (O)、fluorouracil (F)、capecitabine (X) 的4種處方組合:ECF、ECX、EOF、EOX。此實驗總共收了1,002名病人,隨機分配接受任何一種合併處方。在4組的平均存活期分別為:ECF組9.9個月、ECX 組9.9個月、EOF 組9.3個月、EOX 組11.2個月;1年存活率則分別為37.7%、40.8%、40.4%、46.8%。進一步分析發現,EOX 治療組總存活期 (overall survival, OS) 優於 ECF 組,無疾病進展存活期 (progression-free survival, PFS) 與治療反應率 (response rate) 在4組之間均無顯著差異。Capecitabine 和 fluorouracil 的副作用相似而 oxaliplatin 相較於 cisplatin 則有較少的第3或第4級嗜中性白血球低下、禿髮、腎毒性及血管栓塞,但有較高的第3或第4級腹瀉、神經毒性。於是本試驗結論為 capecitabine 及 oxaliplatin 相較於 fluorouracil 及 cisplatin,做為晚期胃食道癌的第1線治療,療效並沒有比較差。2009年於腫瘤學會年報,也發表了一篇針對晚期胃癌的病人,使用 capecitabine 合併 cisplatin (XP) 以及 fluorouracil 合併 cisplatin (FP) 當做第一線治療的第三期試驗 (ML17032 trial) 9,比較 XP 和 FP 兩種治療組合療效與安全性上的差異,此試驗總共收了316名病人,隨機分為 XP 和 FP 兩組,該研究的結果顯示,中位無疾病進展存活期分別為 (5.6 vs 5 months,p<0.001),中位存活期分別為 (10.5 vs 9.3 months,p=0.008),另外 XP 治療組相較於 FP 則有較少的第3或第4級嗜中性白血球低下、嘔吐、胃炎,因此本試驗結論為 capecitabine 能夠有效替代舊標準治療中注射型 fluorouracil,且與 cisplatin 併用可作為晚期胃癌的第一線治療9

六、 目前健保給付 Capecitabine 用於胃癌治療的規範如下

Capecitabine 合併 platinum 可使用於晚期胃癌之第一線治療。

肆、結論

晚期胃癌病人的化療效益並不明顯,一些合併性化療皆離不開以 5-FU 為基準,但治療效果有限,雖然 capecitabine 也是 5-FU 的一種,但是它採取不同的路徑,而且 capecitabine 也較沒有使用 5-FU 產生的副作用,包括噁心、嘔吐、嗜中性白血球下降等,加上它又有口服的優勢,在家就可以服用;對於提高服藥順從性、改善生活品質與減少藥物引起的副作用,扮演重要的角色,也提供了晚期胃癌病人另一個治療的選擇。

參考資料:

1. 行政院衛生署http://www.doh.gov.tw/cht2006/index_populace.aspx

2. 財團法人台灣癌症臨床研究發展基金會http://www.tccf.org.tw

3. 國家衛生研究院胃癌診治共識http://sars.nhri.org.tw/publish/

4. National Comprehensive Cancer Network(NCCN)http://www.nccn.org/index.asp

5. Micromedex Healthcare Series

6. Cancer Care Ontario (CCO) http://www.cancercare.on.ca/toolbox/drugs/drugformulary/

7. Kolesar JM, Johnson CL, Freeberg BL. Warfarin-5-FU interaction- a consecutive case series. Pharmacotherapy 1999; 19: 1445-9.

8. Cunningham D, Starling N, Rao S. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008 Jan 3; 358: 36-46.

9. Kang YK, Kang WK, Shin DB. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol. 2009 Apr; 20: 666-73.

 

 

Capecitabine for Advanced and Metastatic Gastric Cancer

Ping-Yu Hsu, L. F. Chen
Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center

Abstract

Capecitabine has the advantage of avoiding the inconvenience and haematological toxicities associated with infusional 5-FU and offers the potential for a simplified dosing schedule.

The available evidence suggests that capecitabine can replace infusional 5-FU for the treatment of advanced and metastatic gastric cancer.