精神分裂症患者飽受妄想、幻聽所苦以致言行怪異，再加上藥物造成的副作用，如流口水、眼歪嘴斜、肢體顫抖、表情呆滯等，更加深一般人對於精神病人的恐懼。所幸近年來由於神經科學的突飛猛進，已有許多藥效佳且副作用低的第二代藥物問世。目前抗精神病藥物廣泛用於治療精神分裂症、雙極性疾患、譫妄以及其他許多各式各樣的精神病症狀，並依據患者伴隨其他精神症狀，佐以其他輔助藥物 (例如抗憂鬱劑、抗焦慮劑、安眠藥) 來加以治療。

貳、案例報告

案例（一）

32歲女性病人，身高157公分，體重58公斤，沒有抽菸、喝酒，慢性病及藥物過敏等紀錄。國小5年級發病，14歲開始接受治療，迄今於各醫院住院達15次。97/11/4至本院住院，醫師診斷為 chronic delusion schizophrenia disorder，長期服用 clozapine 等藥物。因個案病情反覆變化，故於急性與慢性病房輾轉治療。最近一次個案於99/4/26自急性病房轉入慢性病房，長期醫囑藥物 有 haloperidol 10 mg 2# tid、clozapine 100 mg 0.5# qd & 3# hs 和 clonazepam 2 mg 1# qd。4/30為改善個案攻擊病友、敵視護理人員等症狀，加 fluvoxamine 50 mg 1# qdam，使 clozapine 血中濃度上升，以期達到預期療效。5/13個案出現白天精神倦怠、步態不穩等EPS症狀，後即停用 haloperidol 和 clonazepam，改開立 chlorpromazine 50 mg 1# tid。5/20個案早上突然痙攣發作，當時立刻給予 IM lorazepam 1 amp 及 IV infusion 0.9%N/S，並轉送他院急診。在他院抽血檢查電解質及 EEG 均未發現異常，於當晚返回本院。隔日停用 chlorpromazine，並開立 carbamazepine 400 mg 1# qpm、clonazepam 0.5 mg 1# tid以預防痙攣再次發作 (表一~表二)。

 

 

 

案例（二）

33歲女性病人，身高163公分，體重72.5公斤，沒有抽菸、喝酒、慢性病、藥物過敏等紀錄。89年3月車禍傷及頭部後，開始出現幻聽與行為異常，但未曾有痙攣發作。98/10/5到本院急性病房住院，被診斷為 Acute schizophrenia disorder。住院期間以 clozapine 100 mg 3# hs、lorazepam 0.5 mg 0.5# bid 治療。隔日個案仍出現嚴重幻聽干擾、異常行為，長期醫囑加 fluvoxamine 50 mg 1# qd。10/13個案出現白天嗜睡，故停用 lorazepam。99/1/2個案突然痙攣發作，轉送他院治療。而後於1/28重新入院到慢性病房，加 carbamazepine 400 mg 1# hs以預防痙攣發作。隔日因病情需要，加 fluvoxamine 50 mg 1# qdam。2/1病人抱怨頭暈不適感，停用 carbamazepine 後情況改善。因個案病情需要，99年3～5月將 clozapine 由300 mg/日慢慢調整到400 mg/日。5/10個案痙攣發作轉至他院急診，6小時後痙攣再次發作，期間檢查 EEG 呈現不正常。個案於5/12返回本院急性病房後，停用 fluvoxamine，調整 clozapine 為 200 mg/日，併用抗癲癇藥物 topiramate 25 mg 1# hs。5/14調整 clozapine 為300 mg/日。5/18個案意識混亂，情緒控制差，加 fluvoxamine 50 mg 1# qd，並調整 topiramate 劑量為125 mg/日，以預防痙攣發作 (表三~表四)。

 

表三 住院期間用藥紀錄

 

表四 住院期間檢驗數值

日期	98/12/15	99/1/29	2/2	3/30	4/20	5/13
WBC計數	4.3	5.2	4.7	4.1	4.1	3.3
Tegretol濃度 (4.0-10.0 ug/mL)			9.89

 

 

參、討論

一、Clozapine 發生痙攣文獻探討¹

有文獻指出使用 clozapine 治療的患者，有2.8%患者在治療期間發生全身性強直痙攣發作 (generalized tonic-clonic seizures)，追蹤個案在治療後3.8年累計有10%癲癇發作的危險。Clozapine 相關的痙攣發作與服用劑量多寡及快速增加劑量有關，在高劑量治療 (≥600 mg/天) 有4.4%患者痙攣發作，中劑量 (300～600 mg/天) 則有2.7%，低劑量 (< 300 mg/天) 則有1.0%。儘管有發生痙攣，但減少 clozapine 劑量或併用抗癲癇藥物仍能成功持續使用 clozapine 治療。

二、使用 Clozapine 發生痙攣如何處理^2,3

若患者有癲癇病史，選擇使用 haloperidol、sulpride、trifluoperazine 是比較好的；若使用 aripiprazole、amisulpride、olanzapine、quetiapine、risperidone 則需注意；但 chlorpromazine、loxapine、zotepine 及長效針 (depot) 則是避免使用。另外，應避免使用 clozapine，因為當劑量＞600 mg/日非常可能誘發癲癇。若 clozapine 使用高劑量或血中濃度在500 μg/L以上，則考慮併用 valproate。當痙攣發作，可暫時停用 clozapine 一天；一天後再開始減少劑量，並給予 valproate。

使用 clozapine 亦有可能發生 EEG 異常，但臨床醫生不可過分依賴 clozapine 血中濃度或 EEG 結果來預測發生痙攣。當其第一次發作時，建議 clozapine 劑量可減少或以其他抗精神病藥替代。若第二次發作時，應開始使用抗癲癇藥物。特別注意在開始或停止併用抗癲癇藥物時，可能會影響血漿 clozapine 濃度。

三、 抗精神病藥物發生痙攣或 EEG 異常比率文獻探討^4,5

文獻中指出在293名住院病人中有使用抗精神病藥物發生 EEG 異常有56名 (19.1%)，發生 EEG 異常風險比率 (Risk of EEG Abnormality) 由高至低依序為：clozapine (47.1%)、olanzapine (38.5%)、trifluoperazine (36.4%)、risperidone (28.0%)、chlorpromazine (14.3%)、thioridazine (13.0%)、haloperidol (7.3%)、quetiapine (0.0%，樣本數5)。若以非典型與傳統型抗精神病藥物比較，則分別為31.6%與14.5%。

雖然 EEG 異常未必引起痙攣發作，然而在非典型抗精神病藥物，如 olanzapine 與 quetiapine 發生痙攣機率在0.24～0.88%，若有癲癇病史者更高。Zotepine 發生痙攣與劑量多寡有關，在高劑量中 (3900 mg/日) 可高達7.4%。在 risperidone 或 sertindole 發生痙攣是罕見的，但偶發於低血鈉症患者中。

四、 Clozapine 併用 SSRIs 如 Fluvoxamine 之交互作用探討⁶

Clozapine 併用 SSRIs 如 Fluvoxamine 是文獻記載中已確立，會有使作用時間延遲，且影響程度嚴重之一級藥物交互作用。案例報告及臨床研究顯示 citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, and sertraline 可以增加血清中 clozapine 濃度，進而增加其藥效及毒性。當併用時應監測 clozapine 血中濃度及臨床表徵，必要時調整 clozapine 劑量。

在六例以 clozapine 穩定治療中加入 fluoxetine 平均可增加76%的 clozapine 血清濃度。

其中一個35歲的精神分裂症患者顯示在停止併用 sertraline 30天後，clozapine and norclozapine 之血清中濃度分別減少 42%及37%。另一個26歲女性以 sertraline 50 mg/天 ＋ clozapine 175 mg/day，四週後她的情況惡化，她的 clozapine 血清中濃度增加 76% (從395到695 ng/mL)。兩週後停止 sertraline，其精神症狀改善了，且血清中 clozapine 濃度降至460 ng/mL。

由個案報告及前瞻性研究指出與 fluvoxamine 併用，會增加 clozapine 濃度。在這些研究中，穩定使用 clozapine 的16名患者併用 fluvoxamine 50 mg/天，clozapine 排除半衰期增加3倍並且 clozapine 與 norclozapine 濃度自穩定狀態逐漸提高。其他文獻顯示，clozapine 分別增加血中AUC達2.58及2.3倍。在一篇文獻中，clozapine 100 mg/日併用 fluvoxamine 50 或100 mg/日以增強 clozapine 效果；fluvoxamine 50 mg/日在併用兩週及6週的，clozapine 100 mg/日的血中濃度分別是327及478 ng/mL。

如以 clozapine 治療穩定之14名患者中加入 paroxetine 20 mg/日，並不會改變 clozapine 的藥物動力學參數。

五、藥物不良反應相關性之分析探討

案例（一）

Clozapine 與 fluvoxamine 併用除產生一級藥物交互作用，造成 clozapine 血中濃度及毒性升高外，與 chlorpromazine 本身也會降低痙攣發作之閾值⁷，而誘發痙攣。但因個案在高劑量 clozapine 治療下才能有效控制其暴力、攻擊他人之行為，且 WBC 數仍在正常範圍內，故沒有調降 clozapine 劑量，停用 chlorpromazine 後，則加入 carbamazepine、clonazepam 以預防痙攣再次發作。以 Naranjo 評分表評分其得分4分，顯示該項藥物有引起本案例藥物不良反應之可能 (表五)。

 

表五 (案例一) 藥物不良反應相關性之分析探討－Naranjo scale 評估表

評估問題	是	否	不知	分數
1. 曾有此不良反應之研究報告？	+1	0	0	+1
2. 此不良反應是否發生於服藥之後？	+2	-1	0	+2
3. 當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否改善？	+1	0	0	+1
4. 再次投與此藥，同樣的不良反應是否再度發生？	+2	-1	0	0
5. 是否有其他原因(此藥除外)可引起同樣之不良反應？	-1	+2	0	-1
6. 當給予安慰劑時，不良反應是否也會再度發生？	-1	+1	0	0
7. 此種藥物之血中濃度是否達到中毒劑量？	+1	0	0	0
8. 藥物劑量與病人的不良反應程度是否成正向關係？	+1	0	0	0
9. 病人曾對同樣或類似藥物產生同樣的不良反應？	+1	0	0	0
10.是否有客觀證據可證實此反應？	+1	0	0	+1
總分 4分

總分： □≧ 9 分：幾可確定 □ 5-8 分：極有可能 ■1-4 分：可能 □≦ 0 分，存疑

 

 

案例（二）

第一次痙攣發作後，加 carbamazepine 以預防痙攣發作，但因病人抱怨頭暈不適感而停用。第二次發作後，停用 fluvoxamine，加 topiramate，並調整 clozapine 劑量。之後因個案意識混亂，情緒控制差，加 fluvoxamine，並提高 topiramte 劑量為125 mg/日，以預防痙攣發作。該個案因有腦傷病史，雖未曾發生痙攣，但可能增加痙攣發作風險⁷。以 Naranjo 評分表評分得分8分，顯示該項藥物極有可能引起本案例藥物不良反應 (表六)。

 

表六 (案例二) 藥物不良反應相關性之分析探討－Naranjo scale 評估表

評估問題	是	否	不知	分數
1. 曾有此不良反應之研究報告？	+1	0	0	+1
2. 此不良反應是否發生於服藥之後？	+2	-1	0	+2
3. 當停藥或服用此藥之解藥，不良反應是否改善？	+1	0	0	+1
4. 再次投與此藥，同樣的不良反應是否再度發生？	+2	-1	0	+2
5. 是否有其他原因 (此藥除外) 可引起同樣之不良反應？	-1	+2	0	0
6. 當給予安慰劑時，不良反應是否也會再度發生？	-1	+1	0	0
7. 此種藥物之血中濃度是否達到中毒劑量？	+1	0	0	0
8. 藥物劑量與病人的不良反應程度是否成正向關係？	+1	0	0	0
9. 病人曾對同樣或類似藥物產生同樣的不良反應？	+1	0	0	+1
10.是否有客觀證據可證實此反應？	+1	0	0	+1
總分 8分

總分： □≧ 9 分：幾可確定 ■5-8 分：極有可能 □1-4 分：可能 □≦ 0 分，存疑

 

 

肆、結論

在 SSRIs 中 fluvoxamine 是一種強力 CPY 1A2 抑制劑⁸，其可抑制 clozapine 代謝，提高 clozapine 血中濃度，增加 clozapine 的藥效與毒性，因此併用時應監測 clozapine 的血中濃度並觀察臨床反應，適時調整 clozapine 劑量，或是加入抗癲癇藥物以預防痙攣發作。比較可惜是目前只能監測 clozapine 對於免疫系統所造成的影響，如白血球數目，但無法直接測量 clozapine 及其代謝物 norclozapine 之血中濃度。雖然可以藉由降低劑量而降低痙攣發生率，但療效與藥物不良反應難兩全兼顧，故需密切觀察患者臨床症狀適時調整藥物，以確保病人用藥安全。

參考資料：

1. Orrin Devinsky MD, Gilbert Honigfeld PhD, John Patin MS: Clozapine-related seizures. NEUROLOGY 1991; 41: 369-371.

2. David Taylor, Carol Paton, Robert Kerwin: The Maudsley Prescribing Guidelines 9th ed. London, Informa Healthcare, 2007: 70-71.

3. Wong, Jason, Delva, et al: Clozapine-Induced Seizures: Recognition and Treatment. Can J Psychiatry 2007; 52: 457-463.

4. Franca Centorrino, Bruce H. Price, Margaret Tuttle, et al: EEG abnormalities during treatment with typical and atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2002; 159: 109-115.

5. Koppel BS. Contribution of drugs and drug interactions (prescribed, over the counter, and illicit) to seizures and epilepsy. In: Ettinger AB and Devinsky O, eds. Managing epilepsy and co-existing disorders. Boston: Butterworth-Heinemann; 2002; 155-173. With permission from Elsevier (www.elsevier.com). Reviewed and revised March 2004 by Steven C. Schachter, MD, epilepsy.com Editorial Board.

6. David S.Tatro, PharmD. Drug Interaction Facts 2010:465.

7. Thomas M. Hyde and Daniel R. Weinberger: Seizures and Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 1997, 23(4): 611-622.

8. Christoph Hiemke, Sebastian Härtter: Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacology & Therapeutics 85 (2000) 11-28.

 

Seizure Associated with Combination Therapy of Clozapine and Fluvoxamine— Case Report

Shu-Shin Huang¹, I-shan Hsu¹, Yung-Teng Chan²
Department of Pharmacy¹, Department of Psychiatry², Ching-Ho Psychiatric
Hospital, Taichung Jen-Ai’s Home

Abstract

These two cases were long term inpatients of psychiatric hospital, and had grand mal seizure attack unexpectedly after combination therapy of clozapine with fluvoxamine. Theoretically, they are competition of hepatic CYP 1A2 enzyme, and may increase clozapine serum levels, which may induce seizure, with symptoms of eyes upgaze, convulsions, loss of consciousness, etc. Seizure did not relapse after decreasing dosage of clozapine and adding on anticonvulsants. Therefore, we reported these drug-drug interaction and assessment of adverse reaction.