壹、前言

約85%肺癌為非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，以下簡稱 NSCLC)。NSCLC 以組織學可分為鱗狀 (squamous) 和非鱗狀 (nonsquamous) NSCLC。而非鱗狀 NSCLC 中的肺腺癌 (adenocarcinoma) 是 NSCLC 中最常見的，約佔所有 NSCLC 患者的六成。將近70%的 NSCLC 病人在診斷時已為局部晚期或轉移，而無法手術治療。針對晚期 NSCLC，雖然化學治療仍是很重要的治療方式，但大部分的病人不是沒有很好的治療反應，就是仍然疾病惡化了。近期許多的研究，包含標靶治療 (targeted therapy)、化療合併標靶治療、長期的維持治療 (maintenance therapy)，均顯示其療效及耐受性。本文將針對晚期 NSCLC 藥物治療現況與未來發展做一詳細探討。

貳、治療現況

一、化學治療 (Chemotherapy)

晚期 NSCLC 的第一線化學治療是使用二種化療藥物，其中一種為鉑類藥物 (cisplatin 或 carboplatin)，另一種藥物可為 docetaxel、vinorelbine、paclitaxel、gemcitabine 或 pemetrexed 擇其一¹。在一個大型隨機臨床試驗比較 cisplatin 分別合併 docetaxel、gemcitabine、paclitaxel 以及 carboplatin 合併 paclitaxel 四種組合，結果顯示四者在中位存活期 (median survival) 上並無差異 (7.9個月)²。因此我們可以考量病人其他共存疾病和藥物副作用來選擇其適合藥物。

Cisplatin 合併 pemetrexed (Alimta) 可用於晚期非鱗狀 NSCLC 病人第一線使用，是根據一個第三期隨機臨床試驗，此研究將病人隨機分成二組：cisplatin 合併 gemcitabine (CG) 以及 cisplatin 合併 pemetrexed (CP)。結果顯示兩組中位存活期皆為10.3個月³。然而，若以組織學來看，非鱗狀 NSCLC 病人的中位存活期是使用 CP 優於 CG，且有統計學上意義 (11.8個月 vs. 10.4個月，P = 0.005)³；相反的，鱗狀 NSCLC 病人的中位存活期則是 CG 優於 CP (10.8個月 vs.9.4個月，P = 0.05) ³。

晚期 NSCLC 的第二線化學治療是使用單一藥物，可選擇 docetaxel 或pemetrexed ¹。

二、標靶治療 (Targeted therapy)

NSCLC 的標靶治療主要是針對表皮細胞生長因子接受器 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 和血管內皮細胞生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)。研究發現 NSCLC 其細胞上 EGFR 會過度活化或發生突變，導致細胞不斷增生，又 VEGF 和血管生成息息相關，而血管新生可促使癌細胞壯大和轉移，於是以此二者為標的來進行標靶治療。目前 FDA 核准用於治療 NSCLC 的標靶藥物有以下四個。

（一）Bevacizumab (Avastin，癌思停)

Bevacizumab 是一單株抗體 (monoclonal antibody)，它會對抗 VEGF。在一個第三期隨機雙盲臨床試驗 (E4599試驗) 中，bevacizumab (15 mg/kg，每3週一次) 合併化療 carboplatin/paclitaxel (併用化療4~6個療程後，持續單獨使用 bevacizumab 至疾病惡化或無法忍受其副作用為止) 用於第一線治療非鱗狀 NSCLC 患者，其中位存活期優於單獨使用化學治療者 (12.3個月vs. 10.3個月，P = 0.003)⁴。但值得注意的是，使用 bevacizumab 這組有明顯的出血發生率 (4.4% vs.0.7%，P < 0.001)⁴。由於 bevacizumab 用於 NSCLC 之鱗狀細胞組織型有高度風險會產生致死性的肺出血，故此藥物只能使用於非鱗狀 NSCLC、沒有咳血且身體功能狀態 (ECOG performance status，簡稱 ECOG PS) 為0-1的病人。衛生署核准 bevacizumab 與 carboplatin 及 paclitaxel 合併使用，作為晚期 NSCLC 患者的第一線治療，但健保目前並沒有給付。

（二）Cetuximab (Erbitux，爾必得舒)

Cetuximab 是一單株抗體，它可和 EGFR 結合。FLEX 試驗結果顯示 cetuximab 與 vinorelbine/cisplatin 合併使用(併用化療4~6個療程後，持續單獨使用 cetuximab 至疾病惡化或無法忍受其副作用為止)，其中位存活期為11.3個月優於只使用化療的10.1個月 (P = 0.044)⁵；但從種族次分析來看，併用 cetuximab 對亞洲人並無好處⁵。Cetuximab 的衛生署核准適應症中並沒有 NSCLC。

（三）Gefitinib (Iressa，艾瑞莎)

Iressa 是一小分子，其作用機轉是表皮細胞生長因子接受器之酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)。Iressa 對 EGFR 突變的 NSCLC 治療特別有效，而不抽煙的亞洲肺腺癌病人發生此突變的比例高達六成⁶，其療效已在 IPASS 研究中得到證實。IPASS (Iressa Pan-Asian Study) 是一大型第三期隨機臨床試驗，收納包含台灣在內的9個亞洲國家，共1,217位晚期肺腺癌、未吸煙或少吸菸的亞洲病人，隨機使用 Iressa 或 carboplatin/paclitaxel (CP) 作為第一線治療。結果顯示對全體病人而言，整體反應率 (overall response rate) 為 Iressa vs. CP = 43.0% vs. 32.2% (P < 0.001)⁶。又此研究發現 EGFR 突變者，使用 Iressa 明顯優於 CP：整體反應率是 Iressa 71.2% vs. CP 47.3% (P < 0.001)⁶。然而，EGFR 未突變者則正好相反，使用 Iressa 反而不利：整體反應率是 Iressa 1.1% vs. CP 23.5% (P = 0.001) ⁶。由此可見，Iressa 應使用於 EGFR 突變的 NSCLC 患者。Iressa 的健保給付在2011年已擴大範圍到第一線用藥 (但只限於 EGFR 突變者)。

（四）Erlotinib (Tarceva，得舒緩)

Tarceva 的作用機轉和 Iressa 相同，也對 EGFR 突變者特別有效。在一個國內做的回溯性研究中發現，臨床上對於女性、不 (少) 抽菸、肺腺癌，醫師會比較偏向開立 Iressa；若是男性、抽菸、非肺腺癌，會比較優先使用 Tarceva ⁷。又另一研究發現，若病人使用 Iressa 治療後，其無疾病惡化存活期 (progression free survival) 可超過6個月者，當 Iressa 治療失敗後，改用 Tarceva 會有比較好的反應⁸。健保給付 Tarceva 用於 NSCLC 之第二線 (限定肺腺癌) 與第三線 (所有組織型態) 治療。

參、未來發展

一、維持治療 (Maintenance therapy)

傳統上對於晚期或轉移 NSCLC 的藥物治療策略為使用第一線化療藥物治療4~6 個療程後即停止治療，直到疾病復發後再使用第二線藥物治療。但不少病人在復發時其身體功能狀態已太差，而無法接受第二線治療。所以才有「維持治療」的想法，即第一線治療4~6 個療程後不休息，緊接著使用與第一線相同的藥物 (連續性維持治療，continuation maintenance therapy) 或是選擇不同的藥物 (轉換性維持治療，switch maintenance therapy) 作為接續的治療，期望如此可以延長病人的生命，以及讓更多的病人在復發時有機會接受第二線治療。維持治療可持續至病情惡化或是病人無法忍受其藥物副作用為止。

目前 FDA 核准可用於 NSCLC 之維持治療藥物有 bevacizumab (E4599 試驗)⁴、cetuximab (FLEX試驗)⁵、pemetrexed (JMEN試驗)⁹和 erlotinib (SATURN試驗)¹⁰。

二、個人化治療

隨著分子生物學 (molecular biology) 和生物標記 (biomarkers) 的進展，研究發現 NSCLC 的病人可藉由以下方式找出最合適的治療。(1) ERCC1 (excision repair cross-complementation group 1) 蛋白：此為一種修復當 DNA 配對發生錯誤時的酵素。研究發現細胞內 ERCC1 表現越高則對於鉑類化療藥物的治療反應不佳¹¹。(2) RRM1 (ribonucleotide reductase subunit 1) 蛋白：由於 gemcitabine 的作用機轉之一即是抑制核苷酸還原酶 (ribonucleotide reductase)，因此研究發現細胞內 RRM 1表現越高則對 gemcitabine 的治療反應不好¹²。(3) EGFR：EGFR 突變者，使用 Iressa 或 Tarceva 治療尤其有效。常見的突變點是 exon 19刪除 (deletion) 和 L858R1。但不幸的是，若突變點是發生在 T790M，則使用Iressa 或 Tarceva 治療皆無效¹³。目前有一新藥— afatinib (BIBW2992) 則可對抗 T790M 突變的 NSCLC，現正在進行第三期臨床試驗中¹⁴。

有關治療晚期 NSCLC 藥物之常見副作用及使用劑量見表一。

 

表一 治療晚期非小細胞肺癌藥品的使用劑量與常見副作用¹⁵

藥品	使用劑量	常見副作用
Cisplatin	75 mg/m2 ，每3週一次	腎毒性、耳毒性、骨髓抑制、噁心、嘔吐
Carboplatin*	（AUC:4-6）×（25+GFR） 每3週一次	掉髮、骨髓抑制、噁心、嘔吐
Docetaxel	30 mg/m2，每週一次 60 mg/m2，每3週一次	嗜中性白血球減少症、掉髮、體液滯留、無力
Gemcitabine	1000-1250 mg/m2， 每3週一次	嗜中性白血球減少症、血小板過低
Paclitaxel	60 mg/m2，每週一次 180 mg/m2，每3週一次	掉髮、骨髓抑制、過敏反應、神經毒性、心臟毒性
Vinorelbine	25 mg/m2，每週一次	少部分病人顆粒性血球過少症
Pemetrexed	500 mg/m2，每3週一次	過敏、腎毒性
Bevacizumab	7.5或15 mg/kg 每3週一次	高血壓、蛋白尿、出血
Cetuximab	Initial dose：400 mg/m2 Maintain dose： 250 mg/m2 每週一次	痤瘡、紅疹、指甲病變、低血鎂症、肝臟酵素增加
Gefitinib	250 mg 每天一次	痤瘡、紅疹、指甲病變、腹瀉
Erlotinib	150 mg 每天一次	痤瘡、紅疹、指甲病變、腹瀉
* AUC：area under the plasma concentration-time curve GFR：golmerular filtration rate

 

肆、結論

現今對於晚期 NSCLC 病人的第一線治療藥物，已有不少選擇，其中口服標靶藥物 Iressa 和 Tarceva 對於 EGFR 突變的 NSCLC 之療效特別好。對於晚期 NSCLC 藥物治療的選擇，我們必須要瞭解年齡、身體功能狀態、種族差異性以及腫瘤組織學型態都是相當重要的決定因子。又積極的給予維持治療可增加病人的存活期，但其副作用與成本花費仍是需要考量的。隨著分子生物學和生物標記的進步，未來 NSCLC 的治療將進入個人化量身訂作的時代。

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