壹、前言

根據全國藥物不良反應通報中心的統計資料，rifampin 在民國九十三年及九十四年的不良反應通報百分比分別佔2.72% 與 2.69%，高居當年度不良反應通報之第二及第三位。其中最常被通報的不良反應事件則包含過敏、噁心、嘔吐、肝功能受損以及黃疸的出現。本篇即是使用 rifampin 造成病人膽汁鬱積型黃疸的案例報告。

貳、案例報告

王先生，80歲已婚，無抽煙、喝酒及藥物濫用病史亦無藥物過敏紀錄，但有第二型糖尿病及高血壓病史且持續於本院的門診接受藥物治療。11月16日清晨發生跌倒伴隨血尿而送急診，醫師診斷為急性腎衰竭合併代謝性酸中毒及敗血性休克，需送至加護病房進一步照顧。住院期間病人胸部X光懷疑有結核病灶且11月19日痰液 acid fast stain 亦顯示陽性 (4+)，故證實為結核菌感染並於隔日開始給予 rifinah- 300 治療肺結核。住院用藥紀錄如表一，用藥期間肝功能變化如表二及圖一。

 

表一 住院期間病人用藥記錄

 

表二 患者住院期間的肝功能指數變化

報告日期 檢驗項目	11/18	11/23	11/24	11/30	12/04	12/07	12/9	12/13	12/21	12/24	12/25	01/01	01/11	01/15	01/18	01/21	01/25	02/01
AST (8~38 U/L)	26	28	29	27	24	23	23	24	21	20	25		77	26	24	23	35	24
ALT (4~44 U/L)		24	21	18	17	17	13	13	13	14	12		39	28	17	14	12	11
ALP (40~129 U/L)		148	171	179
T-Bil (0~1.2 mg/dL)	0.87	4.39	3.23	0.82	0.65	0.64	2.15	0.79	1.6	1.74	2.47	1.67	2.71	1.12	0.75	0.74	0.61	0.65
D-Bil (0~0.4 mg/dL)	0.56		2.35
GGT (8~61 U/L)			116

AST : aspartate aminotransferase ; ALT : alanine aminotransferase ; ALP : alkaline phosphatase ; T-Bil : total bilirubin ;

D-Bil : direct bilirubin ; GGT : gamma-glutamyl transpeptidase

 

 

Rifinah- 300 自11月20日使用第4天病人出現黃疸症狀，故停止抗結核病的藥物使用，開立 proheparum 且持續追蹤其肝功能及肺結核治療情形。

11月27日病人黃疸的情形已經緩解，三天後抽血檢驗結果發現除 ALP 179 mg/dL仍偏高外，ALT、AST、T-Bil 數值皆正常，並於12月1日給予 INAH 及 ethambutol (EMB)，三日後 T-Bil 為0.65 mg/dL，於是再加上 PZA 使用。12月7日 T-Bil 0.64 mg/dL嘗試 rifampin 每日150 mg 低劑量投予，隔日將 rifampin 劑量調高為每日300 mg，但於12月9日發現 T-Bil 上升至2.15 mg/dL，因此在12月11日將抗結核藥物調整為單獨使用 EMB，2日後 T-Bil 降回正常值內。

12月15日醫師為有效控制病人肺結核情形，決定再次嘗試 rifampin 的使用，以每日逐漸增加劑量的方式口服投予，並於12月18日時將劑量調整至每日600 mg。12月21日 T-Bil 升至1.6 mg/dL且三天後更增加到1.74 mg/dL，患者亦再次出現黃疸。12月25日 T-Bil 升高至2.47 mg/dL，醫師於隔日將 rifampin 停用，單獨使用 EMB 治療，1月1日 T-Bil 降為1.67 mg/dL，但黃疸症狀尚未緩解。1月8日增加 INAH 300 mg QD 及 PZA 1500 mg QD 使用，三日後抽血發現 T-Bil 升高至 2.71 mg/dL、AST 77U/L均偏高，於是停止抗結核藥物的使用。

1月15日 T-Bil 降為1.12 mg/dL，ALT 及 AST 恢復正常值，因此於隔日使用 INAH，並於3天後加上 EMB 與 PZA，1月21日改用 rifabutin 300 mg QD 投予。直至2月1日為止，T-Bil 值無再次升高的情形，病人最後轉院接受進一步的治療。

參、討論

Rifampin 為 rifamycin 類抗生素中應用最廣的一種，為 Amycolatopsis rifamycinica 所萃取出來的半合成衍生化合物。Rifampin 藉與細菌 RNA 聚合酶 (polymerase) 之β次單元 (β-subunit) 結合而抑制 RNA 的合成，阻斷 RNA 複製及轉錄作用，進而影響細菌細胞內蛋白質正常合成。

Rifampin亦為治療抗結核第一線用藥¹，對肝臟功能的損害為其臨床使用之限制。根據2007年 Harada Y. 等學者的案例報告²，一名65歲女性在使用抗結核藥物治療33天後，AST、ALT 分別上升至141U/L 及 301U/L。雖然立刻停藥處置，但仍在第42天出現黃疸且肝功能持續惡化而於第64天死亡。更早之前也有過三名病人分別使用 rifampin 治療 staphylococcal septicemia 以及結核病後出現膽汁鬱積型黃疸現象的案例報告³，此三名患者在使用藥物治療之前肝功能皆為正常，且無藥物過敏紀錄。1997年針對台灣地區B型肝炎患者所做的研究發現⁴，在240位病人使用 isoniazid、rifampicin、pyrazinamide 治療肺結核後，有63 (26%) 位出現肝臟受損的情形，而其中又以大於35歲的患者明顯高於35歲以下的患者。由此可知抗結核病的治療所產生的肝功能受損情形其實是相當常見且有可能因此而危及生命。

膽紅素 (bilirubin) 的來源為人體內紅血球內的血紅素，人體紅血球的生命週期約為120日，經由網狀內皮系統將血紅素轉變成膽紅素。剛轉換完成的膽紅素為脂溶性稱為 indirect bilirubin，其進入血液後會與白蛋白結合以提高其水溶性，隨後會運送至肝臟經由肝臟轉換酶作用之後形成無毒性的 direct bilirubin。而當檢測出血液中 T-Bil 過高及黃疸大致上會有以下三種情形發生：(1) 肝臟細胞受損導致肝臟無法將膽紅素轉換成 D-Bil，因此在血液檢查中可以發現 T-Bil 比 D-Bil 高 (間接膽紅素也會升高)，亦可觀察到 AST 以及 ALT 明顯升高。此患者於住院治療期間 ALT 值始終維持在正常範圍之內，只有於1月11日 AST 升高至 77U/L。若與 ALT 相較，AST 作為肝臟指標的專一性比較低，因許多其他因素如心肌梗塞、腎臟疾病、受傷等都會使 AST 上升，故可排除是因為肝臟細胞受損所導致的黃疸現象。(2) 溶血所造成的膽紅素增加，此種情形常明顯地觀察到 T-Bil 升高，在急性期亦可見到膽紅素上升，D-Bil 則較少升高。而紅血球破壞則會使 AST 輕微升高，鉀離子釋放至血液中而造成血鉀增加，hemoglobin (Hb) 及 hematocrit (Hct) 下降。至於其他肝功能指數如 ALT、ALP 及 GGT 大都會維持正常範圍。此案例除發現 T-Bil 升高之外，D-Bil 以及 ALP、GGT 都有升高，且於11月23日測得 T-Bil 升高的同時，患者的 Hb 值為16.3g/dL，鉀離子濃度為4.09 mmol/L，但沒有出現溶血造成 Hb 值降低以及鉀離子升高的現象，因故此案例為溶血造成黃疸的可能性極低。(3) 膽道阻塞會造成 T-Bil 升高常伴隨 D-Bil 增加，而 GGT 以及 ALP 也都會有上升的情形，AST 及 ALT 則維持正常。病人於11月23日的生化檢驗符合此一標準，因此判斷此案例為因膽道阻塞造成 T-Bil 升高並伴隨黃疸。

在相關性判斷上我們利用1993年 Roussel Uclaf 藥廠依 CIOMS 定義所發展出來的 RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) 評分表 (表二) 來予以判斷藥物和肝臟損傷間的關聯性⁵。其評分項目共有七項，分別為：(1) 用藥時間：(2) 產生的反應；(3) 危險因子；(4) 併用藥物；(5) 其他非藥物的影響；(6) 引起肝臟毒性藥物的相關資訊：(7) 再次投藥後的反應，之後再以加總的分數來判斷可能性高低。此案例可疑藥品 rifampin 以此評分表評估為8分，落於 probable 範圍內，故判斷此患者的膽汁鬱積型黃疸極可能是由 rifampin 引起。

 

表二 RUCAM 評分表

Score: <0: excluded ; 1-2: unlikely ; 3-5: possible ; 6-8: probable ; >8: highly probable

 

肆、結論

肝臟損傷定義為 ALT 大於最大正常值的3倍以上，ALP 超出最大正常值2倍以上，或 T-Bil 超出最大正常值3倍以上。一般情況下，藥物引起的膽汁鬱積都屬於急性肝臟傷害，症狀及肝功能指數都會在數天內快速緩解，而在幾星期內會完全復原。此案例可以明顯發現病人使用 rifampin 後約於三天左右即可以明顯觀察到患者的肝功能指數變化，而在停止給藥後一星期內恢復正常。但在給予較小劑量 (150 mg) 時，可以發現 T-Bil 並沒有明顯增加，只有在給予高劑量 (300-600 mg) 時，T-Bil 才會有顯著上升。此外曾有研究指出，併用 INAH 可能會增加 rifampin 肝臟副作用機率⁶，但本案例中無法排除病人是否因為併用 INAH、EMB 以及 PZA 增加 rifampin 引起膽汁鬱積型黃疸的可能性。故臨床投予高劑量 rifampin 後必須密切監測肝功能指數及臨床症狀，開始給藥後建議每三天測一次 ALT、AST、ALP 以及 T-Bil，及早依檢驗結果調整劑量才能給予患者最佳照顧。

參考資料：

1. David N, Robert C, George M, Merle A: THE SANFORD FUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2008 Thirty-Eighth Edition.

2. Harada Y, Kawakami K, Koyama K, Yamaryo T, Kimura Y: Case of fatal liver failure due to anti-tuberculous therapy. Kekkaku. 2007 Sep; 82(9): 705-9.

3. Taillan B, Chichmanian RM, Fuzibet JG, Vinti H, Taillan F, Dellamonica P, et al: Jaundice caused by rifampicin: 3 cases. Rev Med Interne. 1989 Sep-Oct; 10(5): 409-11.

4. Hwang SJ, Wu JC, Lee CN, Yen FS, Lu CL, Lin TP, et al: A prospective clinical study of isoniazid-rifampicin- pyrazinamide-induced liver injury in an area endemic for hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 1997 Jan; 12(1): 87-91.

5. Danan G, Benichou C: Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injury. J Clin Epidemiol 1993 Nov; 46(11): 1323-30.

6. Le Guillou M, L'Henaff F, Boisseau M, Castaing Y, Bourdalle-Badie: Reversible acute hepatic failure after treatment with association of isoniazide-rifampicin (author's transl). Sem Hop. 1981 Jun 18-25; 57(25-28): 1199-201.