摘要
台灣精神分裂症患者約10萬人，精神分裂症患者通常在確診後2-5年內復發，一再復發會促使疾病惡化。因此，避免早期復發所進行的治療，對疾病的影響力可能更甚於病程較晚期的介入。病人在「無病識感症」 (anosognosia) 的情況下，容易中斷用藥導致急性症狀復發，增加強迫住院治療的情況，使病人功能受到損傷，疾病持續惡化1。
新一代抗精神病藥物 (Second generation antipsychotic)，能阻斷多巴胺第二型受體 D2 dopamine 和血清素第二型 5-HT2A 受體，除了對於精神分裂症症狀 (正向、負向、認知與情緒症狀) 皆有廣泛療效，且其副作用發生率較傳統抗精神病藥物低。
美國食品暨藥物管理局 (FDA) 已於2009年核可 paliperidone palmitate (Sustenna) 用於精神分裂症的治療，paliperidone palmitate 亦於2011年4月通過國內主管機關-衛生署的藥品許可證申請審核；提供一個月一次的新長效型抗精神病藥物，對於精神分裂症患者，及早使用長效型抗精神病藥物 (long-acting treatment)，能避免早期復發、減少疾病惡化，改善患者的「個人與社會功能」(PSP, personal and social performance)，重建病人的未來。
關鍵字： 精神分裂症、新一代抗精神病藥物、長效型針劑抗精神病藥物、個人與社會功能
壹、前言
所有慢性疾病都面臨同樣的挑戰：服藥順從性 (adherence) 達到醫師要求的程度。然而，這個問題在精神分裂症來說特別重要，因為大約 40%的患者遵從醫囑的情況都很差。根據 2006 JCP 發表一項為期四年的大型研究計畫，34,000位精神分裂症患者對服藥配合度的意願調查顯示，只有三分之一的精神分裂症患者完全遵從治療處方，另有三分之一的患者部分遵從治療處方 (減少用藥劑量或不定時停藥)，其餘三分之一的病人完全不遵從治療處方。高達六成以上的患者都有服藥不規則性的問題2。
根據 CATIE 研究顯示，約有74%病人在一年半內，停止服用任何口服抗精神病藥物，顯示口服用藥的停藥比例仍高，而且中斷用藥容易導致疾病的再復發及再住院3。
在處理病人未遵從用藥醫囑的問題上，LAT (long-acting treatment) 扮演相當重要的臨床角色，因為此類藥品需由醫療人員進行給藥，而非患者自行服藥，能確保藥物進入患者體內發揮療效。若病人遺漏用藥，在症狀復發前有機會進行介入；患者需定期回診接受藥物施打，醫療人員可提供患者心理及社會支持的機會。
新一代長效型抗精神病藥物 paliperidone palmitate 結合上述 LAT 的優點，並且突破現有的長效抗精神病針劑使用限制，克服1.轉換藥物初期需輔以口服抗精神病藥物。2.使用前需再配置藥品。3.注射液須冷藏等需求，在臨床使用上更佳方便。
貳、作用機轉
一、劑型科技
Paliperidone palmitate，在 paliperdione 的9-OH位置，接上 palimitate 棕櫚酸酯，水溶性極低，運用 NanoCrystal 科技，將 paliperidone palmitate 採濕式研磨法縮小分子體積、提高溶解度，製作成為水性懸浮液劑型。化學結構如下圖一。
圖一 Paliperidone palmitate 的化學結構4
藥物經肌肉注射後，會在注射部位緩慢溶入組織間液中，透過肌肉細胞內的 esterase enzyme (酯解酶) 將其水解後，Paliperidone 就可長時間緩慢釋出，進入全身血液循環，提供一個月一次的長效治療效果。
二、劑量資訊
劑量資訊可以用 mg 或是 mg eq. 來表示，中文仿單中劑量資訊以 paliperidone palmitate 含量 (mg) 來標示，臨床試驗中劑量資訊是以 paliperidone 含量 (mg eq.) 來標示，詳如表一。
表一 劑量 (mg eq.) 換算4
Paliperidone palmitate 的劑量 (mg) |
Paliperidone palmitate 的劑量 (paliperidone 的 mg eq.) |
39 mg |
25 mg eq. |
78 mg |
50 mg eq. |
117 mg |
75 mg eq. |
156 mg |
100 mg eq. |
234 mg |
150 mg eq. |
Paliperidone palmitate 和 paliperidone 的分子量比例約 1.6
三、藥理機制
Paliperidone palmitate 會水解成 paliperidone。Paliperidone 是 risperidone 的主要活性代謝物，精神分裂症的治療活性來自於對中樞的多巴胺第二型受體 (D2 dopamine) 和血清素第二型 (5-HT2A) 受體拮抗作用。
Paliperidone 亦可對 α1 與 α2 腎上腺素接受體及 H1 組織胺接受體產生拮抗作用。Paliperidone 對膽鹼激性毒蕈鹼接受體或 β1 與 β2 腎上腺素接受體皆不具親和力。
參、藥物動力學
一、吸收
投與單劑的肌肉注射劑量後，paliperidone 的血中濃度會逐漸上升，平均於第13天 (中位Tmax) 達到最高血中濃度，此藥物在投與第1天便開始釋出，並可持續長達126天。
於手臂三角肌注射一劑 (25 mg eq.~150 mg eq.)，所達到的 Cmax 平均要比臀肌高出28%。從臨床數據可以顯示出，三角肌注射的 Cmax 高於臀肌，且 Tmax 也略早於臀肌注射6 (表二)。
表二 注射部位對 Tmax 及T½ 比5
手臂三角肌注射 25 ~ 150 mg eq |
臀部肌肉注射 25 ~ 150 mg eq |
|
Tmax (Days) |
13~14 |
13~17 |
T1/2 (Days) |
25 ~ 41 |
25~49 |
二、分佈
根據藥物動力學數據可知，分佈體積 (volume of distribution) 為391公升，在注射後，paliperidone 的血漿蛋白結合率約為74%。
三、代謝與排除
在體內試驗中確認代謝途徑有四種：去烷化作用、羥化作用、脫氫作用、以及 benzisoxazole 切斷作用。雖然體外研究顯示 CYP2D6 與 CYP3A4 涉及 paliperidone 的代謝，但體內試驗並無任何證據顯示這些同功酵素在代謝過程中扮演著重要的角色，也因為 paliperidone 不需經由肝臟進行廣泛代謝，因此當與其他藥物併服時，引起藥物交互作用的風險較低；進入體內的 paliperidone，有59%會保持原型排入尿液。
肆、療效
一、根據一項為期33週的過渡和維持期內臨床試驗結果顯示，使用 paliperidone palmitate 可以持續有效控制症狀，避免停藥的惡化風險7,8 。
(一) 在33週過渡/維持期治療下，患者 PANSS 分數平均改善20分，顯示 paliperidone palmitate 可有效控制精神分裂症的核心症狀 (圖二)7。(二) 在雙盲期內，相較安慰劑組症狀惡化 (p＜0.0001)，治療組 PANSS 平均總分相當穩定，顯示其可持續控制症狀 (圖二)7。(三) 於雙盲期和 OLE 期 (open-label extension) 均接受藥物治療的患者，整體療效最佳，顯示患者越早接受藥物治療，症狀改善度越大 (圖三)8。
二、在一為期52週開放延伸期、隨機雙盲、安慰劑對照組評估 paliperidone palmitate 對延緩復發時間的效果與安全性研究顯示，SUSTENNA 可以顯著降低精神分裂症復發風險7。
(一) 期中分析發現，相較於安慰劑組，於雙盲期被隨機分配繼續接受 paliperidone palmitate 治療的患者，復發間隔時間顯著較長 (p＜0.0001)7 (圖四)。(二) 在最終分析，paliperidone palmitate 治療組患者 (18%；36/205) 的復發事件發生率，較安慰劑組患者 (48%；97/203) 低3倍: Hazard Ratio=3.67 (圖五)。
(三) 在一項為期13週、隨機分配、雙盲之安慰劑對照試驗，評估 paliperidone palmitate 用於急性惡化之精神分裂症患者的療效。經過治療的過渡與維持期之後，維持期終點，接受100 mg eq.和150 mg eq.劑量治療的患者，「個人與社會功能」分數有接近或大於7分。對於症狀穩定的患者而言，為具臨床意義的顯著功能改善9(圖六) 。
圖二 過渡基準點至雙盲終點間的 PANSS 總分 (ITT最終分析組)7
圖三 雙盲期與 OLE 期之間的 PANSS 總分8
圖四 治療組與安慰劑組患者的復發時間 (ITT期中分析組)7
圖五 治療組與安慰劑組患者的復發時間 (ITT最終分析組)7
圖六 PSP由基準點至終點的平均變化9
伍、病人耐受度與安全性
在一項13週短期試驗中發現，接受治療的患者經常出現的不良反應 (頻率 ≥ 5%) 為靜坐不能、暈眩、錐體外徑症候群、注射部位疼痛，及嗜睡/鎮靜。治療後出現不良事件 (TEAE, treatment-emergent adverse events) 導致停止治療的比例，在藥物和安慰劑，分別為5%和8%10。
根據短期試驗1、長期試驗7，可以觀察到一、錐體外徑症候群 (EPS) 相關不良事件發生率和 placebo 相似，和短期試驗觀察結果一致。二、Prolactin 相關不良反應發生率低，和短期試驗觀察結果一致。三、長期試驗體重變化，和短期試驗觀察結果一致。
在錐體外徑症候群、泌乳激素不良反應，體重增加等副作用發生率低，可長期使用，整體安全性和耐受度良好。
陸、建議劑量與用量
對從未使用過口服 paliperidone 或口服用或注射用 risperidone 患者，建議在開始使用針劑治療之前，先確定其對口服使用或 paliperidone 或 risperidone 之耐受性。
此藥僅限以肌肉注射使用，應緩慢注入深部肌肉。因為藥物為懸浮液劑型，切勿將一劑分成數次施打。仿單建議在施打前先將預充針筒搖晃至少10秒以確保懸浮液均勻分佈，再將全部內容物施打入患者手臂三角肌或臀部。
一、起始療程
投與劑量視個別病人的耐受性及療效而定，範圍為25至150 mg eq.，建議於治療的第1天、第8天 (及一週後) 投與於手臂三角肌，之後每個月一次的維持劑量可注射於手臂三角肌或臀部肌肉。
臨床試驗與 PK 模型顯示，應於第 1 天給予150 mg eq. 手臂三角肌注射，第 2 劑為第 8 天給予100 mg eq.手臂三角肌注射，以在最短時間內獲得最佳的療效反應，這種給藥方式稱為最佳的起始用藥療程 (initial treatment) 4。
起始療程之後，建議維持劑量為每個月一次、每次75 mg eq.；可根據患者的耐受性及/或療效，在25-150 mg eq. 的建議範圍內調整劑量。第 2 劑之後，每個月一次的維持劑量可選擇注射於手臂三角肌或臀肌。
圖七 Paliperidone palmitate 的最佳起始用藥療程4,5
二、他類藥物轉換
（一）從其他口服抗精神病藥物轉換
採用起始療程，先前所使用的口服抗精神病藥物，可於開始使用 paliperidone palmitate 治療時予以停用。
（二）從其他長效針劑轉換
不需採用起始療程，在病人原訂下次施打針劑時間，直接改用此藥治療。
柒、結論
儘管臨床上有多種口服抗精神病藥物，但是長效型的抗精神病藥物卻選擇不多，主要因長效型藥物製程技術較複雜。又因為精神分裂症的疾病特性，如何更早讓患者在疾病關鍵期就開始施打長效針劑、有效預防復發、減少病人個人與社會功能惡化， 隨著藥物開發上的突破，研發出新成份、一個月注射一次的長效型抗精神病藥物 — paliperidone palmitate，在短期、長期臨床試驗中，均證實其治療效果佳、安全性及耐受度良好，並能顯著降低復發率並改善患者的個人與社會功能，讓國內精神分裂症患者有機會接受更好的治療，協助醫生達到理想治療目標，為精神分裂治療上一大願景。
參考資料：
1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder 4th ed (Text Revision) Washington DC, APA, 2000.
2. Valenstein et al: J Clin Psychiatry 2006; 67: 1542-1550.
3. Lieberman. J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl11): 68-71.
4. Gopal et al: Practical guidance for dosing and switching paliperidone palmitate treatment in patients with schizophrenia. Curr Med Res Opin 2010; 26: 377-387.
5. Paliperidone Palmitate (INVEGA SUSTENNA) 善思達中文仿單
6. Cleton et al: Assessment of the dose proportionality of paliperidone palmitate 25, 50, 100 and 150 mg eq., a new long-acting injectable antipsychotic, following administration in the deltoid or gluteal muscles. Poster presented at ASCPT, April 2-5 2008, Orlando, USA [Available upon request: insert local medical information contact details. Please update with data from manuscript when published]
7. Hough et al: Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to-relapse in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2010; 116: 107-117.
8. Gopal et al: A 52-week open-label study of the safety and tolerability of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol 2010 Jul 8. [Epub ahead of print] DOI: 10.1177/0269881110372817.
9. Pandina et al: A randomized, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of 3 doses of paliperidone palmitate in adults with acutely exacerbated schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 235-244.
10. Hoy et al: Intramuscular paliperidone palmitate. CNS Drugs 2010; 24: 227-244.
Analysis of Schizophrenia Drug — Paliperidone Palmitate
Chen-Ting Ku
Tsaoyun Psychiatric Center, Department of Health
Abstract
In Taiwan, about 10 million people with schizophrenia, patients with schizophrenia often relapse 2-5 years after diagnosis. This period is a critical period, and will lead to recurrence of disease worsening. Therefore, to avoid the early recurrence of disease progression will help break the cycle, carried out during this critical period of treatment, the influence of the disease may be even more late in the course of the intervention period.
Knowledge of disease-free patients in the case of a sense of disorder, medication compliance is often poor, easy to interrupt drug use relapse of acute symptoms, increased force hospital treatment, the patients functional damage, disease continues to worsen.
A new generation of antipsychotic drugs can block the D 2 dopamine and 5-HT2A receptor, in addition to the symptoms of schizophrenia (positive, negative, cognitive and emotional symptoms) have a wide effect, and the incidence of side effects than traditional antipsychotic drugs is low.
U.S. Food and Drug Administration has approved Sustenna 2009 for the treatment of schizophrenia, Sustenna also in April 2011 by the competent national authority — the Department of Health's pharmaceutical license application process; this will benefit the domestic pharmaceutical schizophrenia patients, once a month to provide a new long-acting antipsychotics, for schizophrenia patients, early use of long-acting antipsychotics (long-acting treatment), to avoid early relapse, reduce disease progression and improve patient "Personal and social function" (PSP, personal and social performance), reconstruction of the patient's future..
