壹、前言

貝賽特氏症屬於全身性發炎的疾病，為全民健保重大傷病給付範圍¹ (ICD-9-CM 代碼為136.1)。1937年土耳其皮膚科醫師 Hulusi Behcet 是第一位明確描述此病口腔、生殖器潰瘍和眼睛病灶等臨床症狀的人，故以其名命名之²。臨床主要特徵為反覆發作的口腔、生殖器潰瘍，眼睛疾患、皮膚病灶、關節炎、胃腸道、中樞神經系統等也都會被侵犯。致病原因還不明確，可能與人體的 HLA-B 基因的易感性有關 (特別是 HLA-B51 基因)，土耳其和日本人又高於高加索人，其族群相關性已經得到研究證實，另微生物感染和環境因素也可能是致病原因。

貳、流行病學

盛行率有地理位置上的特色，主要以地中海國家為高流行區 (古代經商的絲路)，所以貝賽特氏症又被稱為絲路病 (Silk Road Disease)³。土耳其是目前盛行率最高的國家約80-370個病例/十萬人，日、韓、中國、伊朗及沙烏地阿拉伯約13.5-20；西方國家較少見，美國約0.12-0.33，英國約0.64 。台灣約1.0，流行率遠低於絲路地區的國家³。日韓女性發生較多，中東男性較多，各年齡層都有可能發生，大約30-40歲的年齡是發作的高峰期，兒童病例少見，曾有2歲的案例報導⁴。

參、診斷

此病目前無法以有效的實驗數據來確診，主要是依據臨床表徵，目前大多採用1990年國際 Behcet's Disease 研究小組的診斷標準，必須符合下列條件：反覆發作的口腔潰瘍 (一年三次以上) 並同時合併下列任兩項表現：反覆發作的生殖器潰瘍、眼睛病灶、皮膚病灶和 Pathergy test 呈陽性反應 (表一)⁴。

 

表一 Behcet's Disease 診斷⁴

1990 年 International Study Group 診斷標準
必要項目
反覆的口腔潰瘍	小的或大的口瘡或疱疹性口腔潰瘍，12個月內至少發作三次
含以下任意兩項
反覆的生殖器潰瘍	潰瘍或潰瘍疤痕由醫師或病患自己觀察到
眼睛病灶	前葡萄膜炎 (anterior uveitis)、後葡萄膜炎 (posterior uveitis)、裂隙燈檢查時玻璃體內有細胞或視網膜血管炎 (cells in vitreous on slit lamp examination or retinal vasculitis)
皮膚病灶	結節性紅斑 (erythema nodosum)，假性毛囊炎(pseudofolliculitis) 或膿疹狀的病灶 (papulopustular lesions)，非青春期的粉刺結節 (acneiform nodules)
Pathergy test 陽性	24-48小時後由醫師判讀

註：必須排除其他的臨床因素才能做出診斷

 

Pathergy test 是診斷的條件之一，其做法是將無菌的針頭輕觸病患的前臂，若24至48小時後，呈現大於2 mm 的紅斑性結節或膿疱，則視為陽性 (圖一)⁸。另 pathergy test 呈陽性反應也可能在其他疾病出現，如 Sweet's syndrome 和壞疽性膿皮病 (pyoderma gangrenosum)⁶。

 

圖一 注射部位 Pathergy reaction 呈陽性反應

 

肆、臨床表現^5,6

最常見的症狀是反覆發作的黏膜潰瘍，主要的臨床表徵包括。

一、口腔潰瘍⁵

反覆發生的口腔潰瘍是最早出現的臨床症狀且幾乎在所有病人身上都觀察得到，甚至在其他症狀被發現前幾年就已經存在，其口腔潰瘍和一般的口腔潰瘍並無不同，只是範圍更廣，常發生在舌頭、嘴唇、齒齦和口頰黏膜。依潰瘍程度不同可區分為三類：1.小的潰瘍 (直徑 < 10 mm ) (如圖二)⁷，2.大的潰瘍(> 10 mm)(圖三)⁷ ，3.疱疹狀潰瘍 (圖四)⁸。

 

圖二 小的潰瘍

 

圖三 大的潰瘍

 

圖四 泡疹狀潰瘍

 

二、生殖器潰瘍⁵

約72-94%病人發生生殖器潰瘍，潰瘍形態和口腔潰瘍相似但治癒後易留下疤痕，男性潰瘍最常發生在陰囊 (圖五)⁷，陰莖病灶不常見，副睪炎也常發生。尿道炎並不是 BD 的臨床症狀，這可以用來區別 Reiter's syndrome。女性潰瘍常在陰部、陰道和子宮頸，所以可能會造成性交困難和疼痛。腹股溝、肛門周圍和會陰潰瘍在男性、女性身上都可能發生。

 

圖五 陰囊表皮潰瘍

 

三、眼睛病灶^5,6

約30-70%病人出現眼睛相關病灶，男性發生率高於女性且較為嚴重，約10%病人在疾病發生初期出現眼睛疾患，但通常出現在口腔潰瘍之後。慢性、復發性左右對稱的葡萄膜炎 (圖六)⁸，包括前、後方的葡萄膜束 (anterior and posterior uveal tract) 發炎是罹病的原因。葡萄膜炎前房積膿 (anterior uveitis with hypopyon) 是眼睛病灶最典型的症狀，但大約只有1/3眼睛疾患的病人可以觀察到，若同時併發後葡萄膜炎 (posterior uveitis) 和視網膜血管炎 (retinal vasculitis) 可能會使病人視力喪失，大約25%病人會發生。

 

圖六 後葡萄膜炎

 

四、皮膚病灶^5,6

約80%病人有皮膚病灶，以結節性紅斑最常見 (圖七)⁸，女性病患多，發生部位在小腿前側。表淺性的血栓靜脈炎也常發生，易和結節性紅斑混淆，不易區別。膿疹狀的病灶 (圖八)⁸和粉刺樣的結節也曾發現，病灶形態和青春期的粉刺完全相同，只是分佈更廣，包括手臂、臉、軀幹和臀部都可見，所以青春期或正服用類固醇藥物的病人，不能用粉刺樣的結節來做 BD 病人的診斷，此症狀較常發生在男性。

 

圖七、結節性紅斑

 

圖八、膿疹狀的病灶

 

五、關節炎⁶

約2/3病人發生關節方面的問題；滑膜炎、單一或多發性關節炎或關節痛，好發於膝關節，腕關節、踝關節、肘關節。具破壞性的病灶很少見，脊椎關節相關連的症狀並不是此病的臨床表徵。

六、胃腸道疾病

胃腸道相關表現在不同的族群身上差異很大，日本人比土耳其人更常發生胃腸道症狀，臨床表徵的範圍非常廣泛，包括食慾缺乏、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛，甚至血便和腸穿孔，臨床上發炎性腸疾病和 Crohn's disease 也都有相似的臨床表徵，發炎性腸疾病的病人 pathergy test 呈陰性，肉芽腫是 Crohn's disease 特有的臨床表徵，可用來與 BD 做鑑別診斷。

七、中樞神經

約5-10%病人發生中樞神經系統相關的症狀，通常在被疾病侵犯的五年內會出現神經學上的臨床表徵，而且好發於男性。腦實質化疾病 (Parenchymal brain) 是最常發生的 (約80%)，而神經學上的疾病致死率約5-10%。

伍、治療

針對不同的臨床表現而有不同的治療介入，依照不同的嚴重度，治療方式是需要個別化的。

一、局部治療^5,9

口腔潰瘍可用 prednisolone (0.5%)、triamcinolone (0.05-0.5%)、fluocinolone (0.05-1%)、betametasone (0.1%) 等 corticosteroid 溶液來漱口，也可用傳統的藥膏或吸入劑治療，併用 chlorexidine (0.12%) 或 tetracycline (250 mg 加入250 mL的水中) 來漱口；可使用 lidocaine (2-5%) 減輕病人的局部疼痛。作用較強的 clobetasol propionate 藥膏可用在生殖器潰瘍，但長期使用可能會造成皮膚萎縮。

二、全身治療^5,9

急性發作期 IV 注射 corticosteroid，包括急性葡萄膜炎和神經學上的疾病，常和 calcineurin inhibitors 或其他免疫抑制劑 (immunosuppressants) 併用。避免長期使用口服類固醇，以免發生副作用。

三、藥物^5,9,11

(一) Colchicine (1.0-2.0 mg/day) 抗發炎作用主要是抑制中性球的遷移，在一個14位病人為期6個月的 RCT (randomised controlled trial) 臨床研究顯示，colchicine1.5 mg/day 對 BD 病人的口腔、生殖器潰瘍和膿疹狀的病灶並沒有療效，對結節狀的病灶 (nodular lesions) 可能有效。在另一個116位病人為期兩年，BD 病人服用 colchicine1-2 mg 和安慰劑相比較的隨機分派研究顯示，colchicine 並不能改善口腔潰瘍和膿疹狀的病灶，生殖器潰瘍只對女性病患有效，結節狀的病灶在男性和女性病患都有療效¹¹。

(二) Thalidomide (100-300 mg/day) 具免疫調節功能，在口腔、生殖器潰瘍和皮膚病灶的治療最有效，主要是抑制腫瘤壞死因子的製造。但嚴重的副作用限制了它的使用，thalidomide 會造成胎兒先天性的缺陷，包括海豹肢或無四肢，育齡婦女使用要採取避孕措施。

(三) Methotrexate (MTX)(5-20 mg/week)，合併其他免疫抑制劑使用，可以控制眼睛和神經學的臨床症狀，但要注意可能發生肝毒性。

(四) Azathioprine (1-2.5 mg/kg/day) 是一個很重要的免疫調節劑，單獨或合併免疫抑制製使用，可有效減少眼睛疾病的發生率和嚴重度，在一個73位病人的 RCT 研究顯示，azathioprine 可以降低葡萄膜炎積膿的侵害並保護視力。關節炎和口腔生殖器潰瘍的應用也有很好的效果。

(五) Cyclophosphamide 在葡萄膜炎的治療，每月靜脈脈衝式注射 cyclophosphamide 0.75 mg/m²，效果就和使用 cyclosporine 一樣有效，但其副作用限制了它的使用，包括不孕、血液學上的異常和誘發癌症。

(六) Calcineurin inhibitors (cyclosporine 和 tacrolimus)：1. Cyclosporine (2-5 mg/day)在急性葡萄膜炎的治療效果又快又好，是目前最主要的藥物，同時對其他如皮膚病、血栓靜脈炎等的使用也有很好的效果，長期使用可能有高血壓和腎毒性的副作用，也要注意神經學上的副作用，此副作用並無法和 BD 的中樞神經系統相關臨床症狀區別，甚至可能更加強 BD 病人中樞神經系統的臨床症狀，所以此類 BD 病人應避免使用此藥物。2. Tacrolimus 和 cyclosporine 的作用機轉相似，用在治療 BD 病人的後葡萄膜炎症狀，但兩者副作用並不完全相同，可以提供病人在選擇免疫抑制劑時的參考，兩者都會引起高血壓、腎毒性和神經毒性，但 tacrolimus 較不會引起高血脂、多毛症和齒齦增生，病人的服藥順從性會較高。

(七)生物製劑：1. Interferon-alph (IFN-alph)：具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用，可以抑制T淋巴球 (T-lymphocytes)，起始作用很快 (約1-4週)。在一個 RCT 的研究顯示 IFN-alph 可以有效改善口腔潰瘍的疼痛、發作的持續時間，也可以改善生殖器潰瘍和膿疹狀病灶發生的頻率。2. Infliximab：剛開始每公斤體重3-5 mg，間隔2-6週使用，之後每8週使用一次。用在使用其他免疫抑制劑控制失效後反覆發作的後葡萄膜炎，治療效果作用迅速，能降低疾病發生的頻率和改善視力。

陸、預後

發病的年齡是影響病人預後的重要因素，假如病人在25歲以前就罹患 BD，它的預後會比40歲以後才罹病的病人差。年輕、男性發病者通常臨床症狀較嚴重。失明和神經系統問題是引起永久性殘疾的主因。

柒、總結

貝賽特氏症在台灣的盛行率不高，但病人自己很容易觀察的到疾病的臨床表徵，希望藉此篇文章提醒大家對此疾病的警覺。科技的進步日新月異，新的生物製劑不斷在研發，及早確診及對疾病作好控制，才能維持良好的生活品質。

參考資料：

1. 行政院衛生署：全民健康保險重大傷病範圍 (行政院衛生署九十八年公告修正)

2. Eguia A, Villarroel M, Martínez-Conde R, Echebarría MA, Aguirre JM. Adamantiades-Behçet disease: An enigmatic process with oral manifestations. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006; 11: E6-11.

3. Chung YM, Lin YC, Tsai CC, et al. Behcet's disease with uveitis in Taiwan. J Chin Med Assoc 2008; 71(10): 509-516.

4. Al-Otaibi LM, Porter SR, Poate TWJ. Behcet's disease: A Review. J Dent Res 2005; 84(3): 209-222.

5. Marshall SE, Behcet's disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18(3): 291-311.

6. Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behcet's Disease. New England Journal of Medicine 1999; 341: 1284-1291.

7. M Önder, MA Gürer, The multiple faces of Behcet's disease and its aetiological factors, 2001 European Academy of Dermatology and Venereology (JEADV) 15, 126-136.

8. Marjan Yousefi: Dermatologic Aspects of Behcet's Disease: Multimedia, Retrieved from eMedicine clinical knowledge base, institutional edition, Last Updated: 2011 february 20, http://emedicine.medscape.com/article/1122381-media

9. Roberto Tunes, Mittermayer Santiago. Behcet's Syndrome: Literature Review Current Rheumatology Reviews, 2009; 5: 64-82.

10. American Behcet's Disease Association http://www.behcets.com/site/pp.asp?c=bhJIJSOCJrH&b=260549

11. G Hatemi, A Silman, D Bang et al. Management of Behçet disease: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the management of Behçet's disease Ann Rheum Dis 2009 68: 1528-1534.