藥學雜誌電子報112期
112
Vol. 28 No.3
Sep. 30 2012
中華民國一○一年九月三十日出版

抗血小板凝集新藥 — Ticagrelor


新光吳火獅紀念醫院藥劑部藥師 吳奕璋、許靜婷、王春玉

摘要

由於 ACS 的發生率越來越高,抗血小板藥品的研發顯得格外重要。2011年7月20日,FDA 核准了 ticagrelor 的上市,用於預防 ACS 病人的再復發。本篇即介紹 ticagrelor 的藥物相關資訊以及其臨床研究,以供參考。

關鍵字: 急性冠心症 (ACS)、P2Y12 platelet inhibitor、ticagrelor

壹、前言

一、冠狀動脈疾病

根據2010年美國心臟學會資料統計指出1,在美國有近一千七百六十萬人具有冠狀動脈疾病 (coronary artery disease, CAD),其中包含近八百五十萬人具有心肌梗塞 (myocardial infarction, MI) 以及近一千萬人具有心絞痛 (angina pectoris) 之疾病;進一步反觀國內,根據民國九十九年衛生署公布的台灣十大死因統計資料2,心臟疾病位於十大死因的第二名,此外隨著三高 (高血壓、高血脂、高血糖) 族群的日漸增加,也加速動脈血管硬化相關疾病的發生。

CAD 是由於冠狀動脈血管內膜因為斑塊 (Plaque) 的堆積,引起血管內膜狹窄,因而進一步影響血流,導致心肌缺氧的狀況產生。而急性冠心症 (acute coronary syndrome, ACS) 指的就是冠狀動脈血管內膜的斑塊突然發生破裂,導致血栓的產生,使得心肌供血量不足。當血栓只有部分阻塞住血管,血流雖減小但還是能通過時,就是我們俗稱的不穩定型心絞痛 (unstable angina);而當血栓大到將整個血流阻斷,導致心肌缺氧,就是所謂的心肌梗塞。

Paul.W 等學者在 GUSTO-IIb 研究結果指出3,發生非ST波上升型心肌梗塞 (Non ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) 的病人在一年內再度發生缺血 (recurrent ischemia) 的比例高達35%,而ST波上升型心肌梗塞 (ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) 的患者也有23%的復發率。在死亡率方面,STEMI 患者在30天內的死亡率為6.1%,NSTEMI 病人則有3.8%。

因此預防 ACS 的再復發是非常重要的,目前除了市面上常見的口服抗血小板藥物aspirin、clopidogrel、ticlopidine 之外,ticagrelor 是第一個具有可逆性效果的口服腺嘌呤二磷酸 (adenosine diphosphate, ADP) 受體拮抗劑 (ADP receptor antagonist),可用於預防急性冠心症,降低栓塞發生率的口服藥品,因此美國食品藥物管理局 Food and Drug Administration (FDA) 於2011年7月核准其上市4

二、藥品分類

目前使用於抑制血小板作用之藥品依藥理機轉可以分為:(一) 干擾前列腺素 (prostaglandin) 合成,如:aspirin、非類固醇消炎止痛藥品等 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)。(二) 干擾環單磷酸腺苷 (cyclic AMP) 濃度,如:Dipyridamole。(三) 干擾腺嘌呤二磷酸的結合,如:clopidogrel。(四) 抑制 glycoprotein IIb-IIIa (GPIIb/IIIa) 受體結合,如:abciximab。(五) 抑制凝血酶 (thrombin) 引起的血小板活化作用,目前仍在臨床試驗進行中,如:vorapaxar。其中,ticagrelor 屬於腺嘌呤二磷酸受體拮抗劑,不需經由代謝成活性化合物 (active form),即可直接與受器結合,研究更指出,相較於給予高起始劑量的 clopidogrel,ticagrelor 能提供更快速的且更大的抑制血小板凝集 (platelet inhibition, IPA) 反應5。藥物個別機轉示意圖,如圖一。

 

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圖一 Aspirin、ADP receptor antagonists、GPIIb/IIIa antagonists 和 Vorapaxar 機轉示意圖6

 

貳、ADP receptor antagonist — Ticagrelor

一、簡介

其 IUPAC 命名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino} -5-(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-diol,而結構式如圖二,分子量為522.57。

 

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圖二 Ticagrelor 結構式

 

二、機轉7

腺嘌呤二磷酸主要存在於血小板的緻密顆粒 (dense granules) 內,且在血小板活化之後釋放。腺嘌呤二磷酸主要作用於兩種 G 蛋白的受器,分別為 P2Y1和P2Y12,與 P2Y1 結合時,將會導致 phosphoinositide 水解,thromboxane A2 形成以及蛋白質磷酸化 (phosphorylation);與 P2Y12 結合時,則會抑制 cyclic AMP 的形成,藉由以上兩種機制,便會活化血小板凝集作用。利用這樣的藥物機轉,即可設計對於 ADP 受體的拮抗劑。

Ticagrelor 為新的化學結構分類的抗血小板藥物:環戊基三唑嘧啶類(cyclopentyltriazolopyrimidine, CPTP) ,經由 P2Y12 ADP-receptor 抑制血小板的活化以及凝集的藥物。Ticagrelor 和它的主要代謝物可逆且非競爭性的與血小板表面的 adenosine diphosphate (ADP) P2Y12 receptor 結合後,抑制了經由 ADP 調節活化途徑 (GbIIb/IIIa複合體的活化) 來降低血小板的凝集。由於是可逆的拮抗 P2Y12 recerptor,所以血小板凝集功能的回復依照血清中的 ticagrelor 以及其活性代謝物濃度而定。與 prasugrel 和 clopidogrel 的體內代謝比較,列於表一及圖三。

表一 Ticagrelor、prasugrel 和 clopidogrel之比較8

藥物

需經轉化

才可作用

轉化途徑

Ticagrelor

(活性物質)

Prasugrel

(prodrug)

1.hydrolysis by esterase

2.CYP-dependent oxidation enzyme

Clopidogrel

(prodrug)

1.CYP-dependent oxidation enzyme

 

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圖三 Ticagrelor、prasugrel 和 clopidogrel之轉化途徑及作用機轉

 

目前市面上常使用的 clopidogrel 和 prasugrel 此兩類前驅藥 (prodrug) 均須藉由CYP450 代謝成活性代謝物,才能產生抗血小板凝集之效用,然而 ticagrelor 不需經由生物轉化 (biotransformation) 即具有藥物活性,而其轉化之後也會產生具有活性之代謝物 (AR-C124910XX)。

三、藥物動力學9-10

此藥經由口服之後於一到五小時達到最高血中濃度,絕對身體可用率為36%,分布體積高達88L,屬於高血漿蛋白結合物質,而代謝的部分主要經由 CYP3A4 代謝,活性代謝物 (AR-C124910XX) 主要經由膽汁分泌清除,58%藉由糞便排除,小於1%經由尿液排出,原型藥 (parent drug) 平均半衰期為7小時,活性代謝物則為9小時。Ticagrelor 在腎臟或非嚴重肝臟疾病患者均不需調整劑量。主要禁忌症為兩類,一類為病人已有出血之情形,例如:胃潰瘍、顱內出血等;另一類為具有嚴重肝臟功能不全之患者,由於凝血因子的製造減少,且 ticagrelor 需經肝臟代謝,服用 ticagrelor 可能會增加出血之風險。此外針對孕婦,本藥之懷孕分即為C級,在醫師評估後才可使用;哺乳方面因為沒有相關臨床報告,因此並不建議使用。

目前臨床試驗指出,使用 ticagrelor 最常見的副作用為呼吸困難 (dyspnea)7 約為14%,而使用 clopidogrel 患者發生率約為8%。其次為出血,約有8.7%。使用 ticagrelor 時,應注意病人是否有潛在的出血危險因子,包括是否已有出血之症狀、手術、年齡、是否併用其他可能影響凝血功能之藥物,例如:warfarin、NSAID 等。此外值得注意的是 ticagrelor 與其活性代謝物可能會抑制尿酸於腎臟的回收與運輸,病人具有高尿酸血症 (hyperuricemia) 以及痛風性關節炎 (gouty arthritis) 之病史應慎用。

四、交互作用

此藥由於主要經由 CYP3A4 做為代謝途徑,所以建議盡量避免和 CYP3A4 抑制劑 (inhibitor) 或是 CYP3A4 誘導劑 (inducer) 合併使用。再者,ticagrelor 及其活性代謝物皆為 P-glycoprotein 的受質 (substrate) 且具有微弱的受器抑制效果,因此服用與P-glycoprotein 代謝有相關的藥品需注意其潛在的交互作用。此外,需注意與 aspirin 併服時,aspirin 可能會造成 ticagrelor 其效果減低,建議每日 aspirin 劑量應不超過100 mg9。表二簡列可能產生交互作用之藥物

 

表二 藥物交互作用簡表

藥物

影響

影響途徑

CYP3A4 Inhibitor:

Atazanavir

Ketoconazole

增加 ticagrelor的血中濃度

CYP3A4

CYP3A4 Inducer:

Phenytoin

Rifampin

降低 ticagrelor的血中濃度

CYP3A4

Simvastatin

Lovastatin

simvastatin、lovastatin 血中濃度升高

CYP3A4

Digoxin

digoxin 的血中濃度升高

P-glycoprotein

 

五、藥品使用

此藥品目前 FDA 所核准的適應症為用於急性冠心症 (UA, NSTEMI以及STEMI) 病人,做為預防再次栓塞,建議劑量為:ticagrelor 起始劑量為180 mg,可併服 aspirin 起始劑量325 mg,之後 ticagrelor 每日兩次,一次90 mg,並併用低劑量 (75-100 mg/day) aspirin。

六、臨床研究

(一) 2009年 Wallentin L 等學者發表 PLATO (The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) 研究結果10,實驗將18,624位 ACS 病人,分成使用 ticagrelor 與 clopidogre 兩組,主要試驗終點 (primary end point) 為病人因為血管、心肌梗塞或是中風 (vascular causes, myocardial infarction, or stroke) 等病因所造成死亡事件比率的比較,經過為期一年的追蹤,結果指出,用 ticagrelor 明顯優於 clopidogrel 更可以降低病人再發生心血管事件之比率 (ticagrelor-9.8% vs. clopidogrel-11.7%, p<0.001);另外在病人發生嚴重出血 (major bleeding) 比率上,兩者並無顯著差異 (ticagrelor-11.6% vs.clopidogrel -11.2%,p=0.43)。

(二) 進一步的次組分析 (subgroup analysis) 11中,Kenneth W 等作者發現,針對不同地域性 (geographic) 的受試者以及使用的 aspirin 劑量不同,皆會影響兩組試驗終點比較 (如圖四)。對於非在美國 (Non-US) 的受試者而言,使用低劑量的 aspirin (≤100 mg/day),使用 ticagrelor 效果優於 clopidogrel (hazard ratio 0.78, 95% CI, 0.69-0.87);另外在主要試驗終點發生率曲線 (Kaplan-Meier estimated event rates) 分布上 (如圖五),無論是在使用 ticagrelor 或 clopidogrel 上,併用低劑量的 aspirin (<300 mg) 皆相對優於高劑量 (≥300 mg),有較少發生死亡事件比率。

 

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圖四 不同地域性 (US vs. Non-US) 以及不同阿斯匹靈劑量兩組之比較 (N為受試者數目,E為發生主要試驗終點事件數)11

 

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圖五 比較使用不同劑量的 aspirin,主要試驗終點發生率之分布趨勢圖11

 

參、結論

2011年7月20日美國食品與藥物管理局 (FDA) 核准 ticagrelor 用於降低急性冠狀症候群 (Acute Coronary Syndromes, ACS) 病人血栓事件。雖然 ticagrelor 本身就具有活性,不需經轉換即可與 P2Y12 ADP-receptor 結合,抑制血小板的活化、凝集。其起始作用時間 (onset) 較 clopidogrel 快速,但由 PLATO 研究可發現,某些副作用像是呼吸困難,發生的比例卻比 clopidogrel 高出許多,仍需經由醫師的評估來選擇對病人最適當之用藥。Ticagrelor 上市無疑是讓 ACS 病人用藥選擇增加,尤其對於使用 aspirin、clopidogrel 有不良反應的患者,更是一大福音,但畢竟此藥之臨床研究時間只有一年,其長期的臨床效用還是需靠上市後病人控制狀況來證明。

參考資料:

1. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al: Executive summary: heart disease and stroke statistics-2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010; 121(7): 948.

2. Department of Health, Taiwan, ROC. http://www.doh.gov.tw/CHT2006/DM/DM2_2.aspx?now_fod_list_no=11962&class_no=440&level_no=4

3. Armstrong PW, Fu Y, Chang WC, et al: Acute coronary syndromes in the GUSTO-IIb trial: prognostic insights and impact of recurrent ischemia. The GUSTO-IIb Investigators. Circulation 1998; 98:1860.

4. FDA http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm254242.htm

5. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al: "Randomized Double-Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease: The ONSET/OFFSET Study," Circulation, 2009, 120(25): 2577-85.

6. Jeffrey I. Weitz: Hemostasis, Thrombosis, Fibrinolysis and Cardiovascular Disease. In: Robert O. Bonow, MD, Douglas L. Mann, MD, FACC, Douglas P. Zipes, MD and Peter Libby, MD, eds. Braunwald's Heart Disease - A Textbook of Cardiovascular Medicine, 9th ed 2011: 1853-54.

7. Kunapuli SP, Dorsam RT, Kim S, Quinton TM. Platelet purinergic receptors. Curr Opin Pharmacol. 2003;3(2):175.

8. Schömig A: Ticagrelor-is there need for a new player in the antiplatelet-therapy field? N Engl J Med. 2009; 361(11): 1108.

9. Gaglia MA Jr, Waksman R, "Overview of the 2010 Food and Drug Administration Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting Regarding Ticagrelor," Circulation, 2011, 123(4): 451-6.

10. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al: "Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes," N Engl J Med, 2009, 361(11): 1045-57.

11. Mahaffey KW, Wojdyla DM, Carroll K, et al: Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2011; 124: 544.

 

 

A Novel Antiplatelet Drug — Ticagrelor

Yih-Jang Wu, Ching-Ting Hsu, Chun-Yu Wang
Department of Pharmacy, Shin Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital

Abstract

The research and development of new antiplatelet drug is important, because of the increased incidence of acute coronary syndrome (ACS). Ticagrelor was approved by FDA on July 20 2011. It indicated to reduce the rate of thrombotic cardiovascular events in patients with ACS. This review will summarize the background and clinical profile of Ticagrelor.