過去20年來，化學治療病人所接受的支持療法 (supportive care) 有很大的改善。其中最重要的就是針對化療引起的噁心嘔吐 (chemotherapy-induced nausea & vomiting, CINV) 發展出有效的預防方法。癌症患者接受化學治療前最害怕的事之一就是 CINV。而如未能獲得適當控制的嘔吐會影響病人的生活品質及日常活動，亦會導致病人增加醫療照護資源的使用，甚至可能影響病人進行化學治療的意願。所以，如能進一步的釐清 CINV 的危險因子並了解化學治療的止吐藥品，使得 CINV 的控制獲得改善是有必要的。

關鍵字：化學治療、噁心嘔吐、5-HT₃、NK-1

壹、前言

若 CINV 控制不佳的話，會影響病人接受下一次化療的意願，所以我們應增加對急性、延遲性嘔吐等症狀的了解。實際上所有的病人進行化療後之1-2小時內就會發生噁心嘔吐，之後於18-24小時可獲得緩解；然而在48-72小時後會再度發生。於此模式下，急性嘔吐定義為化療24小時內發生，24小時後發生則定義為延遲性嘔吐。最有效預防策略就是區別化療藥品的致吐性，並熟悉化療藥品劑量及致吐性的關係，此為止吐治療的首要考量。依照致吐等級導致噁心嘔吐的發生率區分為高、中、低及微致吐風險，於表一列出2011年 NCCN (national comprehensive cancer network) 準則定義的抗癌藥品致吐等級表^1,2。而在2009年由 MASCC (Multinational association of supportive care in cancer) 與 ESMO (European society for medical oncology) 召開第三度共識會議，定義出化療藥品的致吐風險與 NCCN 不同處³於表二。

 

表一 抗癌藥品致吐等級表^1,2

 

表二 NCCN 與 MASCC/ESMO 的致吐等級不同處

 

貳、治療指數

預防及治療 CINV 已有多種藥品可供選擇。依療效高低區分為高治療指數及低治療指數。高治療指數藥品含 serotonin antagonist (5-HT₃拮抗劑)、neurokinin-1 receptor antagonist (NK-1拮抗劑) 及 corticosteroids；低治療指數藥品包含 dopamine receptor antagonist、benzodiazepine、cannabinoids、antihistamine 及非典型抗精神病藥品 olanzapine 等。

一、高治療指數藥品

(一) 5-HT₃ 拮抗劑

1990年代，具選擇性的 5-HT₃ 拮抗劑問世，對化療止吐療法造成革命性的創新。目前有多種 5-HT₃ 拮抗劑可供作選擇：ondansetron (Zofran)、granisetron (Kytril)、Tropisetron (Navoban) 及第二代的 Palonosetron (Aloxi) 等。這些藥品可作為中至高致吐性化療時預防嘔吐療法的基礎。建議劑量與半衰期資料^4,5，如表三所示。2004年 ASCO (American society of clinical oncology) 指出 granisetron 優於 Tropisetron。2004年 MASCC 則提出：各成分在生體相等劑量時，效果及安全性相當，且彼此可為取代藥品。投與藥品時應考量下列狀況：(1) 任一成分，應使用最低有效劑量。其原因為在接受器呈現飽和狀態時，再提高藥品使用劑量並不會增加效果；(2) 單一劑量療法與多次劑量療法效果相當；(3) 口服劑量與靜脈注射療效相當；(4) 副作用相當。其常見的副作用包含：頭痛、暫時性肝指數升高與便秘。

 

表三 5-HT₃ 拮抗劑的劑量與半衰期^4,5

藥品	使用途徑	建議一天的 使用劑量	半衰期
Ondansetron	口服	12-24 mg	4 hr
	靜脈注射	8 mg (0.15 mg/kg)
Granisetron	口服	2 mg	8.9 hr
	靜脈注射	1 mg (0.01 mg/kg)
Tropisetron	口服	5 mg	7.3 hr
	靜脈注射	5 mg
Dolasetron	口服	100 mg	7.5 hr
	靜脈注射	100 mg (1.8 mg/kg)
Palonosetron	靜脈注射	0.25 mg	40 hr

 

2003年，FDA 核准了 palonosetron。研究指出 palonosetron 相對老一代藥品，對 5-HT₃ 接受器的親和力強，安全性及療效則更優越，但仍待進一步前瞻性實驗證實。但2011 NCCN 指出，Palonosetron 目前是 FDA 核可的 5-HT₃ 拮抗劑裡唯一可治療延遲性嘔吐的藥品⁶。

(二) NK-1 拮抗劑

此類是治療 CINV 的新一類有效藥品。2003年，FDA 核准 Emend 口服劑型上市，為此類藥品中第一個核准藥品。目前已廣泛應用於高致吐性化學治療中，Emend 在止吐策略中扮演了很重要的角色。

Emend 其代謝途徑複雜，主要經由肝臟代謝酵素 CYP3A4 代謝，少數經由CYP1A2、CYP2C9，其不僅是代謝酵素 CYP3A4 的抑制劑也是誘發劑。因 corticosteroid 也是經由 CYP3A4 代謝，當二者併用時，Dexamethasone (DEX) 在血中濃度會增加，所以要降低50%的 DEX 劑量。某些化學治療藥品也經由 CYP3A4 代謝，因此併用Emend要小心毒性增加。Warfarin 主要經由 CYP2C9 代謝，且 Emend 會促使 warfarin 被代謝，而使 international normalized ratio (INR) 降低15%，Merck 的處方資訊指出同時投與 Emend 及 wafarin，會造成前凝血酶原時間 (prothrombin time) 的 INR 降低。長期使用 warfarin 的患者，下述二種狀況：(1) 投與3天的 Emend 療程後；(2) 術後預防噁心嘔吐，有投與單一劑量 Emend 40 mg，建議在二週內 (尤其是7-10天內) 均要密切偵測 INR，以維持達到所需的 warfarin 劑量。

目前台灣健保局對 Emend 給付的限制為：(1) 必須於使用高致吐效藥品 [carmustine (≥250 mg/m²/day)、cyclophosphamide (> 1500 mg/m²/day)、methotrexate (≥1.2 g/m²/day)、cisplatin > 50 mg/m²] 後，引起急性或延遲性之噁心嘔吐，且使用DEX 及5-HT₃ 拮抗劑無效者。(2) 限用三天，除第一天外，不得併用 5-HT₃ 拮抗劑之藥品。2004年 MASCC 則建議 Emend 僅用於 cisplatin 為主軸的化學治療。NCCN 建議高致吐性化療時，可在 5-HT₃ 拮抗劑及 DEX 加上 Emend 為主的三合一療法。Emend 建議之劑量第一天125 mg，第2、3天各80 mg。常見的副作用包含疲勞、無力、打嗝與消化不良。

2008年，歐盟、美國和澳洲都核准了靜脈劑型— fosaprepitant，為一水溶性前驅藥物。靜脈投藥後30分鐘會轉化為 aprepitant。注射115毫克的 fosaprepitant 相當於口服125毫克的 Emend。通常是施打化療前注射115毫克的 fosaprepitant，第二和第三天則口服 Emend 80毫克。最常見的副作用為注射部位疼痛及頭痛。病人因 CINV 造成無法口服使用 Emend 時，Fosaprepitant 可以作為口服 Emend 的注射替代劑型⁷。

(三) Corticosteroids

其單獨使用對低致吐性化療有止吐效果，若與其他藥品併用則止吐效果增加。Corticosteroid 對急性及延遲性嘔吐都有效果。最常使用的是DEX、methylprednisolone。預防高致吐性化療藥品，建議使用20 mg DEX，低度致吐性建議劑量為8 mg DEX。此類藥品的副作用與劑量和使用時間長短有關，常見副作用包含失眠、高血糖。

二、低治療指數

(一) Dopamine Receptor Antagonist (DA)

1950-1980年代 DA 為止吐治療主要藥品，但是單一藥品療法效果相對不佳，可用來預防嘔吐或使用於突發性嘔吐。代表藥品為 metoclopramide，對使用低至中致吐性化療的病人來看，止吐療效是確定的。Metoclopramide 增加劑量時會增加效果，原因可能是因為血中濃度提高時，對 5-HT₃ Receptor 有抑制作用。常見副作用為椎體外症候群。

(二) Benzodiazepine (BZD)

此類藥品最常使用 lorazepam 來降低焦慮及預期性嘔吐的風險，僅作為輔助治療，不建議單獨使用。

(三) Cannabinoids

經由作用在大腦的 cannabinoid receptor，產生止吐效果，只比一般傳統療法的 metoclopramide、haloperidol 效果略為好一點⁸。對低至中度致吐性化療，有臨床止吐效果，常見副作用為姿態性低血壓、頭昏眼花、躁動不安與幻覺等毒性症狀而限制了此類藥品的臨床使用。因此，發生難以處理的嘔吐，才建議使用此藥品。建議劑量範圍5-10 mg/m²，每3-4小時口服，被認為是最有效的給藥頻率。

(四) Antihistamine

具有止吐及作為預防 DA 引起的肌張力失調的輔助劑。Diphenhydramine、hydroxyzine 並未具有止吐效果，但因其作用在耳前庭系統，對噁心有一定的療效。副作用包含困倦想睡、口乾與視覺模糊等。

(五) Olanzapine

非典型抗精神病藥品 olanzapine 拮抗數種神經傳導物質，包含dopamine、5-HT Receptor，某些實驗證實 olanzapine 對急性、延遲性嘔吐有效。

參、腫瘤治療準則

依專業級腫瘤治療團隊分析資料，發展出依實證為基礎的治療方法。這四個專業團體 MASCC、ASMO、NCCN 和 ESMO 近年都發表了止吐治療準則。表四列出對急性和延遲性嘔吐的臨床準則⁹。

 

 

肆、預期性嘔吐與突發性嘔吐

如因為前一次的嘔吐沒有控制好，以導致下一次患者在施打化療前就發生預期性嘔吐，可加上行為治療或 BZD 協助，亦可降低預期性嘔吐風險。但若為接受 cisplatin 治療的患者，如果沒有投予止吐藥品，約有60-90%患者會發生延遲性嘔吐。儘管化療開始前24小時內，投予 5-HT₃ 拮抗劑有效，但針對延遲性嘔吐的效果有限。

突發性嘔吐是指儘管已使用良好的預防性吐藥品仍發生嘔吐，故需救援治療，加上 DA 來輔助。ASCO 則建議使用 BZD 或任何一種可以鎮靜患者的方式，對突發性嘔吐似乎有一定程度的幫助。突發性嘔吐的治療多數以經驗為依據。

難處理的噁心嘔吐是指即使已投予預防性止吐藥品、救援性止吐藥品，患者仍然發生噁心嘔吐。某一研究指出，granisetron 加上 metoclopramide 失敗，或 DEX 加 ondansetron 失敗時，改用其他5-HT₃ 拮抗劑，有53-60%患者會有某種程度的效果。

伍、結語

近年來，化學治療中，少數患者仍有無法控制的嘔吐及噁心的問題尚待解決。但約有70-80%進行高致吐性療法的患者使用三合一療法後，嘔吐可以被預防。為了使部分患者的化學療法得到最理想的病情控制，預防性的止吐藥品必須擺在第一優先考慮。但是，最理想的準則往往沒有被臨床治療採用，原因為受限於台灣的健保給付規範，以及醫護人員低估延遲性嘔吐，故此方面的發展還是值得關注的。

參考資料：

1. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ, et al: Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity--state of the art. Supportive care in cancer: official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2011;19 Suppl 1:S43-7.

2. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, et al: Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 1997; 15: 103-9.

3. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al: Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010; 21 Suppl 5: v232-43.

4. Jordan K, Kasper C, Schmoll HJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment. Eur J Cancer 2005; 41: 199-205.

5. Aapro MS, Macciocchi A, Gridelli C. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in elderly patients. J Support Oncol 2005; 3: 369-74.

6. Aapro MS. Palonosetron as an anti-emetic and anti-nausea agent in oncology. Therapeutics and clinical risk management 2007; 3: 1009-20.

7. Navari RM. Fosaprepitant: a neurokinin-1 receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Rev Anticancer Ther 2008; 8: 1733-42.

8. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Guidelines for antiemetic treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: past, present, and future recommendations. Oncologist 2007; 12: 1143-50.

9. Langford P, Chrisp P. Fosaprepitant and aprepitant: an update of the evidence for their place in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Core Evid 2010; 5: 77-90.

 

 

Prevention for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting

Fang-Yu Su, Yung-Chin Lin
Department of Pharmacy, Keelung Branch of Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

In the past twenty years, the improvement of supportive care on patients who receive chemotherapy progress a lot. The most important improvement is the development of effective prevention of chemotherapy-induced nausea & vomiting (CINV) which is one of the most afraid things for cancer patients going to receive chemotherapy. Not adequately controlled vomiting impact patients' lives quality and daily activities. As a result, the use of medical care resource increases and even affect patient's willing to undergo chemotherapy. Therefore, it is necessary to further clarify the risk factors of CINV and understand the anti-emetic drugs for chemotherapy to improve the control of CINV.