我們報告一位14歲男孩接受 phenytoin 和 carbamazepine 控制癲癇發作。在住院第9天，病人出現皮疹和發熱，臨床症狀持續惡化 (淋巴結腫大，肝炎，心肌炎等)。我們懷疑此案件是抗癲癇藥引起伴隨嗜酸性白血球增多全身過敏反應。我們希望提醒醫療人員應注意此類藥物不良反應，唯有及早發現並立即停藥才能使此藥物不良反應的影響減至最低。

關鍵字： drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms、抗癲癇藥

壹、前言

伴隨嗜酸性白血球增多全身過敏反應 (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS) 最初於1940年，發現使用 hydantoin 衍生物抗癲癇藥後出現皮膚疹、全身不適和淋巴結腫大等症狀，1959年 Saltztein 將此症狀稱為 drug-induced pseudolymphoma，隔年，臨床案例報導 carbamazepine 引起類似症狀，因此將其稱為抗癲癇藥過敏性症候群 (anticonvulsant hypersensitivity syndrome; AHS)，之後許多報告顯示 sulfonamide 和 allopurinol 等藥品，也會出現類似過敏反應，因此將 AHS 重新命名為藥物過敏症候群 (drug-induced hypersensitivity syndrome; DIHS)，直到1996年，進一步將藥物引起廣泛性皮膚疹，合併發燒、淋巴結腫大、嗜酸性白血球增多、內臟器官受影響 (包括肝炎、心肌炎、間質性腎炎、間質性肺炎) 等現象的藥物過敏反應稱為 DRESS。芳香環結構之抗癲癇藥 (例如：phenytoin、carbamazepine、primidone 和 phenobarbital 等) 引起此類藥物過敏反應，可能嚴重危及生命，發生率大約1/1000-1/10000。

貳、案例報告

本案例一位為14歲男性病人，身高161公分，體重72公斤，2010年8月10日因高燒、嗜睡和僵直陣發性癲癇發作至某醫學中心就診，診斷為 B 型流感病毒腦炎，加護病房治療一個月，住院期間持續有癲癇、幻覺和情緒躁動等症狀，接受 valproate、phenobarbital 和 clonazepam 等治療；2010年10月14日出院，出院帶藥為 phenobarbital (30 mg) 2.5 # q12h 和 clonazepam (0.5 mg) 1# q8h。出院後持續每天癲癇發作3-4次和幻覺現象，分別在10月20日和10月27日加上carbamazepine (200 mg) 1/2# tid 和 haloperidol (1 mg) 1/2# tid。2010年11月23日因癲癇發作頻繁至本院接受進一步評估與治療，病人錄影腦波顯示左額顳區出現每小時超過10次癲癇放電波，開始給予 phenytoin 注射劑 (二次起始劑量350 mg 和維持劑量 100 mg q12h) 和提高 carbamazepin 劑量至1# tid，並轉至加護病房，經上述處理，癲癇發作得到控制。11月25日 phenytoin 針劑更改為口服劑型後，病人癲癇發作次數增加，因此將 phenytoin 和 carbamazepine 劑量分別提高至每天450 mg 和900 mg，並且配合 phenytoin 針劑需要時使用。11月29日 phenytoin 藥物濃度高於正常值，因此降低其劑量至每天300 mg，同時加上 levetiracetam ，病人癲癇發作獲得改善。11月30日病人發燒，加上 ceftibuten 治療，12月2日身體出現紅疹快速地漫延至下肢，抗生素更改為 ceftriaxone 和 teicoplanin，隔天頸部紅腫， 12月5日進行頭、頸部電腦斷層檢查顯示淋巴結腫大，沒有深層組織感染。相關檢查報告結果為：(1) 病毒分析 (艾伯斯坦-巴爾病毒、巨細胞病毒、單純性疱疹病毒) 和細菌培養報告均呈現陰性反應；(2) 抗核抗體為陰性反應、C3 (或C4) 補體及類風濕因子數值正常；(3) 心臟超音波檢查正常；(4) 周邊血液抹片檢查呈現非典型淋巴細胞 (18%)。因為無法排除抗癲癇藥引起的過敏反應，所以分別於12月5日和12月6日停用 carbamazepine 和 phenytoin，同時加上 midazolam 靜脈輸注，並且接受 dexamethasone 治療，經上述處理後病人皮膚紅疹情況稍有改善，頸部腫脹情況未繼續惡化。12月8日病人血氧濃度下降，接受氣管插管治療。隔日病人心跳下降 (55-65 bpm) 和低血壓 (80-90 mmHg/40-50 mmHg) 接受 dopamine 和 dobutamine 治療後，仍舊沒有改善，而且心電圖顯示房室完全阻斷和ST波段上升，troponin-I 和 CK (creatine kinase )-MB 分別是39.16 ng/mL和61.6 ng/mL，疑似急性心肌炎，心臟超音波顯示心臟收縮功能下降，因此接上 VA mode ECMO (venous-artery mode extracorporeal membrane oxygenation) 維持正常心肺功能。接受 ECMO 治療後，病人心跳和血壓漸趨穩定，12月9日-11日接受 methylprednisolone pulse 治療，12月14-15日接受血漿置換術，經過上述處理病人臨床症狀改善，分別於 12月21日和12月24日移除 ECMO 及呼吸器。病人於100年1月21日出院。該病人住院期間的藥品與檢驗報告請參見表一和表二。

 

 

參、討論

本案例於11月30日陸續出現發燒、皮疹、淋巴結腫大、肝臟功能指數上升等症狀，上述症狀可能起因於膠原血管疾病 (collagen vascular disease)、感染、川崎症和藥品等，兒童常見的膠原血管疾病如紅斑性狼瘡和全身性幼年型特異性關節炎在疾病初期可能產生類似症狀，此病人沒有關節發炎相關症狀，實驗室相關檢驗數據正常，因此排除膠原血管疾病¹。在感染方面，病毒檢驗和細菌培養檢查都呈陰性反應，頸部電腦斷層顯示沒有深層頸部感染，臨床表徵也沒有其他可能的感染來源。此外，病人在12月7日進行心臟超音波檢查，結果顯示冠狀動脈沒有擴張情形，因此排除非典型川崎症²。當排除各種可能導致病人臨床症狀因素後，我們懷疑是起因於藥物不良反應。回溯病人用藥史，本案例出現上述症狀前使用的藥品包括 haloperidol、clonazepam、levetiracetam、acetaminophen、carbamazepin、phenytoin 和 cephalosporin 類抗生素等，haloperidol 於病人出現發燒症狀前一天已停用，而且目前沒有 haloperidol 引起類似症狀的案例報告，clonazepam、levetiracetam、acetaminophen 和 cephalosporin 類抗生素等藥品，經病人停藥再次使用後沒有出現類似反應，因此排除上述藥品的可能性。我們高度懷疑病人是因為 carbamazepine 或 phenytoin 等芳香族抗癲癇藥引起 DRESS。症狀可能發生於開始使用藥品後的2-6週，死亡率約10%，多數死亡案例與肝臟 (或腎臟) 功能異常和間質肺炎有關³。芳香族抗癲癇藥引起 DRESS 是透過活化T-細胞，非 IgE 所媒介的免疫反應，可能機轉為芳香族抗癲癇藥經過肝臟中 cytochrome P450 代謝為毒性中間產物 arene oxide，arene oxide 可被 microsomal epoxide hydroxylase (MEH) 代謝為非毒性物質，當病人 MEH 產生缺陷或不足時，過多 arene oxide 形成抗原，與 antigen-presenting cell 結合而活化T細胞；此外 human herpes virus (HHV)-5,-6,和-7的存在可能惡化 DRESS⁴。大約90%以上患者在初期就出現高燒，1-2天之後病人出現不同程度皮膚疹、淋巴結腫大或咽喉發炎等。皮膚疹也可能與發燒同時出現，先在上半部軀幹出現，之後擴散至四肢和臉部等，如果進行皮膚組織切片檢查，顯示病變的血管周圍有淋巴細胞浸潤現象^5,6。身體器官的影響可能在發燒或皮疹後的1-2週才發生，甚至在1個月之後，受影響的器官包括肝臟、腎臟、肺臟、血液和肌肉等，病人臨床症狀可能相當複雜，常令醫療人員忽視了藥物引起的不良反應，延誤治療⁷。文獻中指出即使將可疑藥品停用，病人器官的損傷可能還持續進行⁸，如同本案例雖然已經停止使用 carbamazepine 和 phenytoin，而且紅疹情況已獲改善，但是肝臟和心臟的功能卻持續惡化。Bocquet 等人提出病人同時具備下列情況者可診斷為 DRESS：(1)皮膚疹；(2)血液檢查異常，如 eosinophilia (大於1.5 X 10⁹ eosinophils/L) 或存在非典型淋巴細胞；(3)全身性反應，包括淋巴結腫大 (大於2公分)、肝炎 (肝臟指數大於正常2倍)、間質性腎炎、間質性肺炎或心臟炎等³。本案例的臨床症狀符合上述診斷準則：皮膚疹、周邊血液有非典型淋巴細胞、淋巴結腫大、肝炎和心肌炎等，病程進展亦符合文獻所示，病人先在11/30出現發燒，接著12/2上半部軀幹產生皮疹，並且快速地向四肢擴展，12/4發生淋巴結病變，12/7肝臟功能指數上升，12/9出現心肌炎症狀。

Gavena 等人提出的案例報告指出 carbamazepine 引起的 DRESS，多數發生在藥品使用後的3-4週⁹。一份回溯性研究報告指出 carbamazepine 出現 DRESS 的時間較 phenytoin 慢 (carbamazepine 和 phenytoin 分別在平均服藥後的45天和24天出現 DRESS)，作者推論可能和藥物的代謝和半衰期有關¹⁰。Bessmertny 等人針對兒童所進行的研究結果亦顯示病人平均使用抗癲癇藥20天後出現發燒或皮膚疹等症狀，約86%病人在開始藥品治療一個月內出現症狀，癲癇藥平均於症狀出現後的第5天停用，除了一位病人因為嚴重肝臟損傷導致死亡之外，其餘病人都回復正常，死亡的案例在症狀出現14天後才停用抗癲癇藥¹¹。此外，Bohan 等人提出病人使用芳香族抗癲癇藥小於6天或大於12週後出現的發燒和皮膚疹，可能和藥物較無相關性⁴，本案例分別在接受 carbamazepine 和 phenytoin 治療41天和7天後出現發燒、皮膚疹，綜合相關案例報告記載之發生時間，我們認為 carbamazepine 或 phenytoin 都有可能導致此案例之藥物過敏反應，然而在現有的資料中，我們無法確切指出是何者引起此不良反應。由 Chen 等人分析台灣某醫學中心10年期間所通報的 DRESS 案件結果顯示，phenytoin 發生率排行第二名，carbamazepine 是第四名¹²。此外，此過敏反應與藥品劑量和藥物血中濃度沒有相關性⁵。

Phenytoin、carbamazepine 和 phenobarbital 之間有高達70%-80%的交叉過敏反應，lamotrigine 也會導致 DRESS，但是目前沒有文獻指出和芳香族抗癲癇藥有交叉過敏反應。有文獻指出病人過去使用 phenytoin 沒有發生 DRESS，卻在使用 carbamazepine 出現 DRESS 後，再次給予 phenytoin 時出現 DRESS 情況；因此在選擇替代藥物時應小心謹慎，儘量避免使用芳香族抗癲癇藥，可以選擇 benzodiazepine、gabapentin、topiramate 和 vigabatrin 等。Valproate 因為有肝臟毒性及曾有導致 DRESS 的案例報告，因此使用時也要小心^13,14。

肆、結論

雖然 DRESS 發生率不高，但是對病人可能產生嚴重影響，而且臨床症狀和其他疾病類似，增加其診斷上困難，病人使用此類抗癲癇藥時，醫療人員應對此類藥物不良反應特別注意，因為唯有及早發現並立即停藥才能使此藥物不良反應的影響減至最低。

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Antipeileptics Causing Serious ADRs

Lee Haw-Chyuan, Wang Chia-Chen
Department of Pharmacy Administration, Kaoshiung Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

We reported a 14-year-old boy treated with phenytoin and carbamazepine for seizure. On hospital day 9, the patient developed skin rash and fever. His clinical condition worsened with progressive lymphadenopathy, hepatitis, and myocarditis. We suspected that is an anticonvulsant induced DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). We reminded the medical staff to pay attention to such adverse drug reactions. Only early detection and immediate withdrawal will minimize the adverse drug reactions (ADRs).