壹、前言

根據行政院衛生署的統計，腦血管疾病自民國96年開始列名為國人十大死因的第三名，僅次於惡性腫瘤及心臟疾病；而心房顫動為造成中風的危險因子之一，有心房顫動的病人中風的機率與沒有心血管疾病的人相比，高了將近5倍¹。因此，對於心房顫動的治療，除了控制心速及心律之外，預防中風也是另一項重點²。

貳、心房顫動與中風

心房顫動為心臟不正常放電，心房以不協調、雜亂的方式收縮跳動，導致心跳速率、節率異常，為一種常見的心律不整；在臨床上，心房顫動可以透過心電圖來確診，主要臨床表徵為P波消失或不明顯。大部分心房顫動的病人並沒有出現什麼症狀，有些則有心悸、胸悶、胸痛、呼吸急促或暈眩等症狀。

當心房顫動或心房收縮不全時，心臟裡的血液很容易凝集成小血塊。當這些血塊離開心臟隨著血液進入全身循環，便很容易造成缺血性中風 (ischemic stroke) 或全身性栓塞 (systemic embolism)，增加病人死亡 (mortality) 或傷殘 (disability) 的機率。根據2010年美國心臟學院 (American College of Cardiology, ACC) 的研究指出，由心房顫動所引起的中風約佔所有中風案例中的15%-20%³，且由心房顫動所引起的中風狀況通常比一般情況來得嚴重。

參、心房顫動的流行病學及治療

造成心房顫動的原因有很多，例如：高血壓、糖尿病、慢性心臟病等。心房顫動也與老化有關；在55歲以下族群中，心房顫動的盛行率僅為0.1%，但在80歲以上的族群中則增加至9%⁴。一般來說，男性比女性容易得到心房顫動⁴，但心房顫動的女性病人一旦中風，相對的卻比男性病人來的嚴重並且預後較差¹。

心房顫動的治療主要分為兩大目標：穩定血液循環及預防中風。前者可以透過心速控制或心律控制達到目標，例如：服用抗心律不整藥品 class III、class Ia、Ic、β-blocker、calcium channel blocker 及 digitalis；而預防中風主要是採用口服抗凝血藥品，如 warfarin²。

肆、Dabigatran 在治療上的突破

過去幾十年來，用來預防心房顫動引起的中風，幾乎都只能依靠 warfarin。但由於 warfarin 治療濃度區間極為狹窄，因此為了確定使用的劑量，患者需要定期抽血檢驗 INR 以監測凝血時間；同時在接受 warfarin 治療的期間，也需注意食物、藥物與 warfarin 的交互作用，例如：不能食用銀杏或大量深綠色蔬菜等。由於 warfarin 在使用上有許多的限制與不便，常常造成患者服藥順從性 (compliance) 不佳而大幅提高中風的風險，因此，上市安全有效且便利的新型抗凝血製劑已被醫療界熱烈期盼甚久。

於2009年首次發表的 RE-LY，為一全球規模最大的長期臨床隨機試驗，研究內容為評比新型口服抗凝血製劑 dabigatran 與 warfarin 對於預防心房顫動所引起的中風機率的成效。RE-LY 的研究成果發現，每天服用 dabigatran 150 mg BID 或 dabigatran 110 mg BID 與服用 warfarin 相比之下，能減少約1/3及1/5中風及全身性栓塞的風險，同時也能降低2/3顱內出血 (intracranial bleeding) 的風險⁵，因此預期 dabigatran 將可成為50年來第一個可以取代 warfarin 的藥品。同時，dabigatran 也突破了許多治療上的限制，例如：有可預期的抗凝血作用，因此不需做例行性的凝血功能監測；具有低潛在性的藥物交互作用；與食物無交互作用，所以飲食上亦並無禁忌。

伍、Dabigatran 藥品

一、作用機轉

Dabigatran 是由一種結構與凝血酶抑制劑 α-NAPAP (N-α-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide) 相似的化合物研發出來的；dabigatran 為 prodrug，其活性代謝物 acyl glucuronides (圖一)⁶為競爭性的直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitor, DTI)，可預防血栓形成，也可防止由凝血酶所激活的血小板聚集現象 (圖二)。

圖一 Dabigatran⁶

 

圖二 Dabigatran 於凝血連鎖反應中的角色

 

二、藥品動力學

(一) 吸收

服藥後1至6小時可達到最高血中藥物濃度，其生體可用率 (bioavailability) 為3%至7%，食物會延遲 dabigatran 在胃腸道的吸收，但對其吸收的程度及生體可用率並沒有影響。

(二) 分布

分布體積 (volume of distribution；Vd) 為50 L至70 L；蛋白結合率 (protein binding) 為35%。

(三) 代謝

在 phase I 透過水解 (hydrolysis) 形成活性代謝物1-O-, 2-O-, 3-O-, 及 4-O-acylglucuronide，進而在 phase II 透過結合 (conjugation) 代謝。

(四) 排泄

主要經由腎臟排泄，排除半衰期 (Elimination Half-Life) 為12至17小時，而腎功能不良的病人則需15至34小時。對於腎功能不良的病人，也可在進行血液透析 (hemodialysis) 後4小時排除68%。

三、劑量及用法

Dabigatran 的劑量取決於病人的腎功能：當病人的 CrCl 大於30 mL/min，建議劑量為150 mg BID；CrCl 介於15 mL/min 至30 mL/min 之間，建議劑量為75 mg BID；CrCl 小於15 mL/min 的病人則不建議使用；可選擇空腹服藥或與食物併服。

四、Dabigatran 的治療效果

大規模長期臨床試驗 RE-LY 一共有18,113位患者參與，分別來自44個國家的964個試驗中心。這些病人同樣患有非瓣膜性心房顫動 (non-valvular atrial fibrillation)，且至少有一個中風的危險因子；中風風險評估表 CHADS2 平均得分為2.1；平均年齡為71.5歲；病人被隨機分配到 dabigatran 110 mg BID、150 mg BID 或 adjusted-dose warfarin (INR 2-3)；兩組 dabigatran 的試驗為單盲試驗，但 adjusted-dose warfarin 則是 open-labeled；平均追蹤 (follow-up) 的時間為2年，達成率為99.9%。

根據 RE-LY 的研究結果，dabigatran 150 mg BID 比 warfarin 有顯著降低中風或全身性栓塞 (stroke or systemic embolism) 的風險 (p < 0.001)⁵ (表一)。

 

 

五、Dabigatran 的不良反應

可分為心肌梗塞 (myocardial infarction) 與出血的危險：兩組不同劑量的 dabigatran 每年增加心肌梗塞的機率均比 warfrin 多了0.2%⁷；而在出血風險方面，兩組不同劑量的 dabigatran 與 warfarin 相較之下皆能降低總出血 (total bleeding) 與顱內出血的風險；但 dabigatran 150 mg BID 與 warfarin 相較之下卻增加了胃腸道出血 (gastrointestinal bleeding) 的風險⁸ (表二-三)。

 

 

在所有不良事件 (adverse events) 方面 (圖三)⁹，兩組劑量的 dabigatran 與 warfarin 皆有相似的結果，但服用 dabigatran 的病人卻有較高比例有消化不良 (dyspepsia) 的現象，這也可能導致病人中斷服藥 (drug discontinuation) 或服藥順從性不佳 (noncompliance)^5,9 (表四-五)。

 

 

 

六、懷孕用藥等級

目前並無婦女在懷孕期間服用 dabigatran 造成嬰兒先天性畸形的相關研究，而由製造商進行的動物致畸胎試驗也尚未發表。

陸、結語

美國 FDA 已於2010年10月19日核准 dabigatran 的適應症為非瓣膜性心房顫動病人中風的預防藥品，許多國家如：加拿大、澳洲、日本也已跟進使用，臺灣則在2011年7月核可輸入上市，2012年6月起納入健保給付。

然而，在新藥的使用上，除了需持續觀察臨床上的副作用及不良反應之外，使用專利期內的藥品也須考慮成本效益 (cost-effectiveness) 的問題。雖已有研究指出，在非瓣膜性心房顫動的病人中，年齡大於或等於65歲且 CHADS2 得分大於或等於1分者，選擇 dabigatran 作為中風的預防比 warfarin 較符合成本效益¹⁰，但仍須考量使用 dabigatran 的安全性，譬如使用於年齡大於等於75歲的病人有較高顱外出血 (extracranial bleeding) 的風險⁸、潛在腎功能的累積傷害、缺乏解毒劑及長期使用的監測數據等，因此病人在開始使用 dabigatran 前仍必需做全面性的評估。

參考資料：

1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB: Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-8.

2. Prystowsky EN: Management of atrial fibrillation: therapeutic options and clinical decisions. Am J Cardiol 2000; 85: 3D-11D.

3. American College of Cardiology. CardioSmart. Atrial fibrillation. 2010.

4. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al: Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults. National implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370-75.

5. Paikin JS, Haroun MJ, Eikelboom JW: Dabigatran for stroke prevention in atrial fibrillation - the RELY trial. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 9(3), 279-286 (2011).

6. Eisert WG, Hauel N, Stangier J, et al: Dabigatran: An oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30: 1885-1889.

7. Klein L: Higher-dose dabigatran reduced stroke, but not major hemorrhage, more than warfarin in atrial fibrillation. ACP Journal Club; 152, No.1.

8. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al: Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabigatran Compared With Warfarin in Older and Younger Patients With Atrial Fibrillation: An Analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) Trial. Circulation 2011; 123: 2363-2372.

9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.

10. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al: Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2011; 154: 1-11.